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第五代头孢菌素——头孢洛林酯Ceftaroline fosamil 背景 耐甲氧西林葡萄球菌感染 多重耐药肺炎链球菌感染 常见的革兰氏阴性菌感染 2010年10月29日 美国FDA批准 五代头孢——头孢洛林酯 结构 通过硫原子与3 位连接的1,3- 噻唑环，该基团在其发挥抗MRSA 活性时起关键作用 7 位酰胺侧链末端连接的磷酰基，该基团增加了其前药的水溶性 五代头孢对比 头孢菌素 第一代 第二代 第三代 第四代 第五代 抗菌谱 对G+比二三代强，对G-差 对G+较一代低，对G-明显增强，部分对厌氧菌有高效 对G+较一二代低，对G-、厌氧菌、绿脓杆菌作用较强，对一二代的耐药株有作用 对G+优于三代，对G-、厌氧菌、绿脓杆菌有强效，对三代的耐药株有作用 对G+强于前四代，尤其是MRSA最为有效，对G-与四代类似。对耐药株有效。 对β-内酰胺酶的抵抗力 差 较稳定 稳定 高 很高 肾毒性 有肾毒性 肾毒性有所降低 无肾毒性 无肾毒性 无肾毒性 代表药物 头孢氨苄、头孢拉定 头孢孟多、头孢呋辛、 头孢噻林、头孢特伦、 头孢匹罗、头孢唑兰 头孢洛林 头孢洛林酯Ceftaroline fosamil 1 2 3 4 5 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）是对一线抗生素普遍耐药的一类金黄色葡萄球菌，在日本，MRSA引起的感染在金葡菌感染中占据了35%；在美国，该比例为64.4%；在中国，该比例为76.3%。 治疗药物： 万古霉素 1997年，日本首次发现了万古霉素中度耐药金葡菌（VICA）感染患者，随后在美国、法国、韩国、英国和比利时等国家陆续报道，到2007年仅美国已证实的VISA感染病例16例； 2002年6月在美国密西根州检获第一株VRSA；至2009 年末，共检获11 株VRSA，其中9株在美国发现，其余两株分别在印度和伊朗发现。 头孢唑兰 R1 Q S.a. MRSA1 MRSA2 MRSA3 E.c. E.cl. S.m. P.v. P.a.1 P.a.2 MOM N 0.78 550 100 100 0.1 0.2 0.2 0.39 1.56 25 H N 0.39 3.13 12.5 50 0.78 0.78 1.56 3.13 1.56 25 H CH 0.2 12.5 50 100 0.2 0.78 0.39 0.78 50 100 Me N 0.78 25 25 100 0.05 0.1 0.1 0.2 1.56 6.25 S. a., Staphylococcus aureus 308A-1 ; MRSA1,S. aureus J-108 ; MRSA2, S. aureus N133 ; MRSA3, S. aureus OFU4 ;E.c, Escherichia coli NIHJ JC-2 ; E. cl., Enterobacter cloacae CS4495 ; S. m., Serratia marcescens IFO 12648 ; P.v., Proteus vulgaris IFO 3988 ; P.a. 1, Pseudomonas aeruginosa P9 ; P.a.2, P. aeruginosa U31. -NH2 脂溶性基团 含硫碳链，不饱和碳链 当X的长度超过五个原子时，抗菌活性降低； E型结构比Z型结构活性更高。 再次进行修饰 -CH2F 不足：水溶性差！ 解决方法 1.改变3位药效基团 2.支撑前药 改变药效基团 修饰成前药： 磷酰化；磺基化 不足：稳定性差！ 解决策略 1.优化间隔基团 2.优化肟基取代基 含硫芳杂环 再次进行优化 -CH2CH3 Ceftaroline 头孢洛林 磷酰化 Ceftaroline fosamil 头孢洛林酯 头孢洛林酯Ceftaroline fosamil 1 2 3 4 5 好的离去基团 保护基 -OMs，-OTf -PMB 保护基 -COOEt, -COBn 头孢洛林酯Ceftaroline fosamil 1 2 3 4 5 根据上图来进行化学结构修饰，观察不同的头孢类,不同的结构来代替在7位侧链的酰氨基和头孢烯环等活性位点所引起的活性的改变。 由于提高衍生物的脂溶性可以提高其对MRSA的抗菌活性，因此通过在衍生物的肟基上引入不同的基团来生成脂溶性的亚氨基。 通过测定这些衍生物的MIC值，发现平面结构的基团比立体结构基团对G-菌的作用强，但由于体积较大的烷基无法渗入G-菌的外膜，故对G-菌的作用弱。 当为以下结构时，抗菌效果最好。在7位酰基碳位置的侧链包括烷氧基亚胺基团在体外有对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的抗性。 通过对C-3位置上的侧链进行修饰，发现当侧链中含有硫原子时，抗菌活性有所提