聚乙二醇衍生物的合成研究进展.docVIP

聚乙二醇衍生物的合成研究进展3 熊成东33,王亚辉,袁明龙,邓先模 (中国科学院成都有机化学研究所,成都,610041 　　摘要:功能化聚醚尤其是功能化聚乙二醇衍生物,如聚乙二醇对甲苯磺酸酯、胺基聚乙二醇、羧 基聚乙二醇、聚乙二醇2聚酯及聚乙二醇2聚氨基酸共聚物等在有机合成、多肽合成、高分子合成、药 物的缓释控释、靶向施药等多方面具有广泛的应用前景,目前它已成为国内外研究的热点,本文综 述了近年来聚乙二醇衍生物的合成研究进展。 关键词:聚乙二醇;衍生物;合成 引言 聚乙二醇(PEG是一种用途极为广泛的聚醚高分子化合物,它可应用于医药、卫生、食品、化工等众多领域。PEG能够溶解于水和许多溶剂中,且该聚合物具有优异的生物相容性,在体内能溶于组织液中,能被机体迅速排除体外而不产生任何毒副作用[1~4],更难得的是,当把PEG和其它分子偶合时,它的许多优良性质也会随之转移到结合物中[5~9]。因此,它在医学上的应用受到了广泛的重视,并得到了美国食品与药物管理局(FDA的认可。在药物工业中聚乙二醇可用作药物辅料以提高药物的各种性能,如分散性、成膜性、润滑性、缓释性等。在新型生物材料的合成和改性中,聚乙二醇作为材料的一部分,将赋予材料新的特性和功能,如亲水性、柔性、抗凝血性、抗巨噬细胞吞噬性等。在聚乙二醇的应用中,端基起着决定性的作用,不同端基的聚乙二醇具有不同的用途。在实际应用中聚乙二醇高分子链端不仅仅局限于带端羟基,其它反应性更强的功能化基团,如对甲苯磺酸酯基、氨基、羧基、醛基等亦可被引入到聚乙二醇链的两端。这些功能化基团的引入扩大了聚乙二醇的应用范围,使它在有机合成、多肽合成、高分子合成及药物的缓释控释、靶向施药等多方面均具有广阔的应用前景,有关合成及应用的报道日益增加。本文综述了近年来聚乙二醇衍生物的合成及应用的研究进展。 在聚乙二醇功能化的过程中,可以将聚乙二醇的末端两个羟基转化为相同的功能基,也可以转化为不同的功能基,前者叫做同端基遥爪聚乙二醇(Hom o telechelic PEG,后者叫做异端基遥爪聚乙二醇,(H etero telechelic PEG,下面分别对其制备加以介绍。 1　同端基遥爪聚乙二醇及其制备 111　聚乙二醇-对甲苯磺酸酯(PEG—OTs的制备 对甲苯磺酸酯基(—O T s是一个很好的离去基团,因此PEG—O T s经常用作制备其它PEG 作者简介:熊成东　研究员,高分子室主任,1962年2月生,1982年毕业于四川大学化学系,1990年在中国科学院成都有机化学研究所取得硕士学位。从1988年开始从事生物医学材料的研究,主要研究方向:新型可生物降解材料的合成;药物控制释放;骨组织工程。1995年访问英国N o ttingham大学开展了长循环靶向纳米微球控制释放的研究; 3　国家自然科学基金资助项目,批准 衍生物的中间体,该中间体的合成方法已有许多文献报道。 PEG —O T s 一般都是在碱的催化下,用PEG 和对甲苯磺酰氯(T sC l 反应得到。 M u tter 和Suzak i 都曾用干燥的聚乙二醇和过量的T sC l 在二氯甲烷中,用吡啶做酸吸收剂得到聚乙二醇2对甲苯磺酸酯[10~11](式1:PEG —OH +T sC l 　CH 2C l 2　C 6H 5N PEG —O T s (1 用这种方法,羟基转化率只有80%,未反应的聚乙二醇很难从产物中去处,且反应过程中会产生聚合物链的断裂,致使聚乙二醇的分子量大约降低30%,反应时间也较长,产物不易纯化。 D e V o s 和Goethals [12]设计了另外两条路线来合成聚乙二醇2对甲苯磺酸酯,他们是用丁基锂 作为碱性催化剂(式2: N H 3C H 3C N 　20℃　PEG —O T s (90% 　T sC l PEG —OH 　 5℃　　C 4H 9L i PEG —OL i 　T sC l 20℃ (2　　H arris 等人[13]用氢化钠作为碱性催化剂,在甲苯溶剂中,用聚乙二醇和对甲苯磺酰氯反应也制得聚乙二醇2对甲苯磺酸酯(式3,而且这种方法不会导致聚合物链的断裂。 PEG —OH +T sC l 　　N aH 　　 C 6H 6PEG —O T s (3 反应中加入氢化钠使聚乙二醇形成醇钠,从而增加其反应性。 最近,袁明龙等[14]用有色的烷基金属碱性催化剂,用PET 和T sC l 反应制得PEG —O T s ,用该种方法,羟基转化率几乎达到100%,不会导致聚合物链的断裂,而且适用于各种分子量的PEG ,操作简便。 112　聚乙二醇的氨基化 氨基化后的聚乙二醇,由于反应活性较大的氨基取代了羟基,因此,在大分子反应中尤为重要,如与另一含羧基的大分子进行反应形成嵌段共聚物。 B uckm an