生物信息学和药物设计.pptVIP

第五节 生物信息学在药物设计中的其他应用 一、药物作用的机制 找到具有生物活性的先导化合物后，还必须确证药物是否通过假设的机制起作用。一般通过各种生物学和生物化学的方法进行研究，基因组学、蛋白质组学方法也可用于药物的作用机制研究。 二、药物的代谢动力学及毒理性质的研究 化合物的药代动力学及毒性是药物开发过程的两种非常重要的性质，许多体外显示良好活性的化合物往往因无法克服的体内药代动力学及毒性问题而无法开发成药。目前，分子的药代动力学性质可以快速、精确地测定，而毒性研究仍需要很长时间。如能快速、精确预测分子的体内毒性，将大大加快药物的开发进程。 三、计算机辅助药物设计 1、间接药物设计 药物设计研究早期，对药物作用靶分子缺乏了解，只能从药物小分子化合物的结构和活性数据出发，去归纳和认识药物分子的构效关系，间接药物设计为这一时期的主要方法。 定量构－效关系是一种重要的间接药物设计方法。对一组小分子化合物的理化参数和生物学活性进行线性回归，拟合各项系数，得到反映化合物构效关系的方程，可用于预测新化合物的生物活性，设计具有更高活性的药物分子。 2、直接药物设计 随着细胞生物学、分子生物学和结构生物学的发展，越来越多药物作用靶标分子被分离鉴定，其三维结构被阐明，为直接药物设计提供了方便。其方法分两种:全新药物设计和数据库搜寻。 （1）全新药物设计。根据靶标分子与药物分子相结合的活性部位的几何形状和化学特征，设计出与其相匹配的具有新颖结构的药物分子。有两种方法： 碎片连接法：首先根据靶标分子活性部位特征，在“结合口袋”空腔中的相应位点上放置若干与靶标分子相匹配的基团或原子，然后用合适的连接片段将其链接成一个完整的分子。 碎片生长法：首先从靶标分子的结合空腔的一端开始，逐渐延伸药物分子的结构。延长过程的每一步都要对其延长的片段的种类及其方位进行计算比较，选择最优结果，再向下一步延伸，直至完成。 （2）数据库搜寻 首先要建立大量化合物的三维结构数据库，然后将库中的分子逐一与靶标进行“对接”，通过不断优化小分子化合物的位置及分子内部柔性键的二面角，寻找小分子化合物与靶标大分子作用的最佳构象，计算其相互作用和结合能，从中找出与靶标分子结合的最佳分子。只要库中的化合物具有足够大的分子多样性，从中搜寻出理想的分子结构就是可能的。 第六节 后基因组时代药物研究的新进展和新趋势 HGP的完成及结构基因组、功能基因组、蛋白质组计划的实施，深刻改变了药物研究开发的思路和策略，形成了新药研究的新模式－从基因功能到药物。 国际创新药物研究的发展趋势呈现出两个显著的特点： 一是生命科学前沿技术如功能基因组学、蛋白质组学和生物信息学等与药物研究的结合 日益紧密，以发现和验证新型药物靶点作为主要目标，取得了显著进展。二是理论和结构生物学、计算机和信息科学等一些新兴学科越来越多地参与到新药的发现和前期研究中，使新药研究的面貌发生了巨大变化，出现了一些新的研究领域和具有重要应用价值的新技术，对创新药物的研究与开发产生深远的影响。 MDDR 疾病家系 （特殊群体） 人类基因组数据库 病原微生物基 因组数据库 基因组扫描 疾病分子机制 基因克隆与表达 功能蛋白 选定靶基因 表达 生物 工程 小分子肽 人源单链抗体 高通量新药筛选平台 三维结构 质谱 X光晶体衍射 核磁共振 隧道显微镜 先导化合物及优化 组合化学 化合物库 组合化学 高通量新药筛选技术平台 有效化合物 目标化合物 新药程序研究 临床个体化给药 功效评价 动物模型 活性化合物 综合评价 临床试验 临床病人标本分析 多态性 蛋白质组学 生物表达芯片 附：HIV－蛋白酶抑制剂的设计 HIV损害人体免疫系统须通过多个环节。阻断这些环节可能找到治疗AIDS的药物。HIV蛋白酶、反转录酶、整合酶是其中三个靶点。可以设计HIV-1蛋白酶的模拟底物。通过分子模拟，确定钙镁的抑制剂所需的最短长度，并确定该抑制剂中心带羟基的碳原子倾向于R构型。在此基础上设计成功了抗AIDS药物Saquinavir，对HIV-1有强烈抑制作用。 第八章 生物信息学与药物设计 第一节 概述 新药的寻找是一件耗资巨大而效率很低的工作。新药的发现还缺乏深入的理论指导，新药的创制至今仍主要依赖大量的随机筛选。通常有两种寻找新药的方式，一种是传统的基于器官组织或基于细胞的药物筛选方式；另一种更为现代的是基于分子生物学的药物筛选方式。 传统的药物筛选方式对化合物的评价标准是改善疾病症状。实践证明这种方式有效，通过这种方式已找到了许多具有体内活性的化合物，其缺点是药物作用机制不明确，筛选时间长，花费大，