成纤维细胞激活蛋白_与肿瘤的靶向治疗.docVIP

中国生物工程杂志　China B i otechnol ogy, 2008, 28(3 :100～105 综　　述 3 α成纤维细胞激活蛋白方　瑞　杜121(1暨南大学药学院　广州　　3广东药学院　广州　510006 是肿瘤相关成纤维细胞特异性表达的一种表面抗原, 具有摘要　αα作为肿瘤基质, 在肿瘤的生长、浸润、转移中发挥重要作用。故以F AP α结构特点、、肿瘤基因治疗或免疫治疗将成为可能。就近年来对F AP 活性作用及在肿瘤诊治中的研究进展进行综述。 关键词　成纤维细胞激活蛋白α　肿瘤相关成纤维细胞　肽链内切酶　靶向治疗 中图分类号　Q819 　　越来越多的研究发现, 肿瘤的发生发展与肿瘤2宿主界面微环境的平衡状态密切相关。肿瘤基质的主要成分———成纤维细胞与癌细胞相互作用而活化, 成为肿瘤相关成纤维细胞(carcinoma ass ociated fibr oblasts, CAFs [1] 克隆抗体F19(用体外培养的人成纤维细胞免疫小鼠获得 从人恶性黑色素瘤细胞株LOX 当中识别的一种膜抗原。其属于丝氨酸蛋白酶类, 由761个氨基酸组成, 是一种Ⅱ型穿膜糖蛋白, 在不同哺乳动物细胞中的糖基化水平不同, 单体分子量有88kDa, 95kDa, 97kDa 等α分子通多种报道, 二聚体分子量为170kDa 。FAP 过一个疏水的跨膜片段固定在细胞膜上, 该段有19个氨基酸, 可能是未被剪切的信号肽尾。胞浆区是一个由6个氨基酸组成的短肽链。其分子中绝大部分区域 (氨基酸序列20～761 都暴露在胞外微环境中, 包括5 [6] 。相对于正常组织中的成纤维细胞, CAFs 在 表型、活性功能等方面都产生相应变化, 并对肿瘤的发生发展起着必要的支持作用。如:通过细胞2细胞间接触、分泌基质成分、释放生长因子等促进肿瘤生长; 表达VEGF, I L 28等血管生长相关因子促进肿瘤组织血管增生; 提供肿瘤细胞免疫隔离空间, 协助其产生免疫逃逸; 表达细胞因子、蛋白酶及粘附分子等促进肿瘤浸润与转移 [2～4] 个N 2糖基化位点、13个半胱氨酸残基和3个与高度保守的丝氨酸蛋白激酶催化区。该催化区域的关键结构是由氨基酸序列第624位的丝氨酸(Ser624 , 702位的天冬氨酸(A sp702 和734位的组氨酸(H is734 构成的催化三联体 [7] 。成纤维细胞激活蛋白α(fibr oblast [5] α 就是特异性表达于CAF 表activati on p r otein α, FAP 面的一种抗原分子, 属于丝氨酸蛋白酶家族 , 在肿瘤2 宿主界面基质的降解和重建中发挥着重要作用, 参与α作为肿瘤的生长、浸润和转移。近年来, CAFs 及F AP 一种适用于肿瘤靶向治疗的靶标正倍受关注。 α基因编码完整的。研究发现, 尽管FAP 催化区域, 但是其转录翻译得到的蛋白必须形成大小为170kDa 的二聚体才有催化活性, 可能是二聚体的空间结构才能提供完整的丝氨酸蛋白酶活性位点。α活性发挥至关重要, 若将其转变为丙氨Ser624对FAP α水解活性将消失酸, F AP 究发现 [9] [8] α的结构和生物学特性1　FAP α分子结构特点1. 1　FAP α最初被称为F19抗原, 是由Rettig 等应用单　　FAP 收稿日期:2007211216　　修回日期:2008201222 3国家自然科学基金资助项目33通讯作者, 电子信箱:csh5689@sina . cn 。此外, 通过定点突变研 A la657, A rg123, Glu203, Glu204, Tyr656和 αA sn704这6个高度保守的活性位点残基对维持F AP 肽链内切酶活性也甚为重要。　　Cheng 等 [10] 依据由脯氨酰基寡肽酶的晶体结构推 2008, 28(3 方　瑞等:成纤维细胞激活蛋白α与肿瘤的靶向治疗 10 1 α的结构模型(图1 。该模型认为FAP α的衍出F AP β水解酶区域(氨基胞外区有一个包含催化三联体的α 酸序列500～761 , 其顶端的肽链形成一个具有7片“桨叶”的β螺旋结构区域(氨基酸序列99～499 。该 区域中央可伸缩的空隙可能起到允许或限制某些蛋白质到达催化区域的作用。此外, β螺旋构型可能对于α 和其他膜结合分子形成复合物有重要作用。FAP α结构模型图(a , FAP α结构区域简图(b 图1　FAP αstructure(a , a sche ma ti c d i a gram of do ma i n structure of FAP α(b F i g . 1　M odels of FAP α除自身形成同源二聚体外, 还常与二肽基肽　　FAP 酶家族成员DPP Ⅳ形成复合