细胞因子的临床中应用.ppt

促红细胞生成素（EPO）是第一个被发现的造血刺激因子，是调节红细胞生成的主要激素。  1977年Miyaka等从人尿中成功地分离纯化EPO，但天然含量较少。  1985年通过基因重组在哺乳动物细胞中获得了高效表达。 重组EPO（rhEPO）与天然EPO的结构和生物学作用相似。 EPO基因位于7号染色体。 EPO通过作用于前期成红细胞的前驱细胞（BFU－E）和后期成红细胞的前驱细胞（CFU－E）的增殖和分化，调节和维持体内血中红细胞数，而EPO的结合量又随着细胞的成熟而直线上升。 贫血的患者在使用EPO后，骨髓中的BFU－E数量明显增加，而且DNA合成效率也提高。 肾衰晚期的患者在使用EPO后，血小板数量普遍增加。 临床应用☆肾性贫血疗效非常肯定，是一种替代治疗。☆非肾性贫血包括: 骨髓增生异常综合症（MDS）, 再生障碍性贫血（AA）多发性骨髓瘤（MM）,非霍奇金淋巴瘤（NHL）造血干细胞移植，实体肿瘤性贫血等。 四、血小板生成素? TPO的产生部位现较公认的器官为肝、肾、大脑。TPO既有刺激巨核细胞增殖作用，又有促进巨核细胞成熟产生血小板的功能。 在临床治疗工作中，血小板减少，到目前为止只能依赖输注血小板浓缩液或单采血小板。 多人份血小板浓缩液注极易引起产生抗血小板抗体，导致输血反应。另外，又可抑制内源性TPO产生，延缓血小板恢复。 TPO的分子生物学特性产生部位：肝、肾脏、大脑等。内源性TPO：人TPO基因位于3号染色体，相对分子质量为为36?103。 基因重组TPO：经酶切及糖基化等加工修饰，由332个氨基酸的组成，相对分子质量为60-70 ? 103。  TPO的作用机理 ☆诱导造血干细胞 向巨核细胞分化； ☆刺激巨核细胞增殖和核内复制； ☆增加巨核细胞的胞浆底物，最终形成碎片； ☆促进血小板的生成； ☆释放功能性循环血小板。 TPO的主要作用 TPO Ptatelet TPO IL-11 EPO Megakaryocyte TPO IL-3 EPO Meg-Progenitor cell SCF SCF IL-3 GM-CSF TPO IL-1 IL-3 IL-6 Flt3 SCF GM-CSF TPO CFU-Meg CFU-GEMM 临床研究☆肿瘤放化疗诱发的严重血小板减少☆大剂量化疗配合外周血干细胞动员☆自体骨髓移植血小板的动员☆慢性血小板减少（HIV、 ITP )☆肝脏疾病 特比澳（TPO)三期临床试验 ☆接受化疗的恶性淋巴瘤、支气管肺癌患者或其它实体肿瘤患者; ☆诱导缓解后接受巩固治疗的急性白血病。 ☆ITP慢性难治性ITP患者病程6个月；经正规糖皮质激素和达那唑、免疫抑制剂治疗或脾切除术无效；血小板计数30×109/L。 Ⅲ期临床试验的结论★有效性①减低血小板下降程度和增高血小板恢复程度；②加速血小板计数恢复速度；③减少化疗后输注血小板次数和数量。特比澳可一过性升高ITP患者的血小板计数，并能维持一段时间。★安全性①不良反应轻，安全性较好。 ②个别患者可出现一过性滴低度抗TPO抗体，该抗体不具有中和TPO的活性。③对Hb、WBC、肝肾功能无明显影响。对血小板形态、聚集功能和凝血功能无明显影响。 五、肿瘤坏死因子 肿瘤坏死因子（TNF）是由激活的巨噬细胞产生，且在体内外能够特异性杀伤某些肿瘤细胞，而对正常细胞不起作用。巨噬细胞产生的命名为TNF－?；淋巴细胞产生的命名为TNF－?。 TNF－ ?和?二者具有共同受体，生物活性相似，它们的基因定位于第6号染色体短臂。 TNF－ ?能激活中性粒细胞的吞噬功能和粘附在内皮细胞上的能力；还能使各种细胞诱生GM－CSF，对体外培养的各种造血祖细胞呈强烈的抑制作用。 TNF杀伤肿瘤细胞还需要机体免疫系统的共同参与，除具有直接杀伤肿瘤细胞作用外，还与多种效应细胞及细胞因子尤其是IFN－?有关。 主要表现在三个方面：（1）对TNF不敏感的肿瘤细胞合并使用TNF和IFN－ ?产生细胞毒作用。（2）对TNF敏感的肿瘤细胞、较低剂量的TNF和IFN－ ?联合应用即可加强肿瘤细胞的细胞毒作用。（3）体外合并使用TNF和IFN－ ?可使靶细胞存活率大大下降。 副作用（1）寒战、发热、关节疼痛、腹泻和暂时性体重下降。（2）一过性转氨酶升高。（3）血小板白细胞减少。停用后副作用即可消失。使用前应用消炎痛等非特异性解热镇痛药可使发热反应减弱。TNF－a在有肝功能不全、高血压、低血压或有明显阻塞性呼吸道疾病患者中应当慎用。 TNF的毒副作用同时也存在两重性：TNF的抗肿瘤作用可由于