受体学说及其临床意义的讲解.ppt

⒌ 生理性适应：由于体内环境平衡反应 使作用取消，药效可以减弱，例如噻 嗪类利尿药的降压作用是有限的，因 为逐渐激活肾素-血管紧张素系统，这 种体内环境平衡反应相当普遍，假如 缓慢发生，就会逐渐产生耐受性，表 现出恶心、失眠等副作用。若药物继 续应用副作用会消失。这就是生理性 适应，但机制还不清楚。 ㈡ 向上调节(up regulation) 受体长期受阻断剂作用时可使其数目增 加，称为向上调节，表现为该受体对该 生物活性物质的敏感性增高，出现超敏 或高敏性，停药症状或“反跳”现象。如 高血压患者长期应用β-肾上腺素能阻 断药普萘洛尔，突然停药可引起反跳现 象。超敏也可因合成更多的受体而产生。 五、受体与疾病的关系 受体学说不仅在阐明药物的作用机制和发 展新药方面起到极重要作用，而且在探讨 生命现象方面也有重要贡献，如内源性镇 痛物质脑啡呔的发现。近年来，受体学说 还渗透到对疾病的认识中去，以解释疾病 的现象。 某些疾病因与受体异常有关，故有 人提出“受体病”的概念，以在分子 水平更多了解受体的性质、数目和 功能等变化，来探索疾病与受体的 关系。 ㈠ 产生受体的抗体 ⒈ 对抗受体蛋白的自身抗体：重症肌 无力是一种肌肉神经接头的疾病， 由于自身抗体而使N-胆碱受体失活 而呈现激动剂样作用，例如激动促 甲状腺受体而使甲状腺素超量分泌。 活化的抗体也见于下列病人中：如 严重高血压（α-肾上腺受体）、心 肌病（β-肾上腺受体）、某些类型 的癫痫以及神经退行性变疾病（谷 胺酰胺受体）。异常加压素受体是 性连锁（X-连锁）肾源性尿崩症的 特征；家族性高胆固醇血症是LDL 受体的遗传性疾病。 ⒉ G-蛋白偶联受体的遗传性变异和疾 病：变异加压素受体和ACTH受体 可产生对这些激素的耐受性。当缺 乏激动剂时，受体变异可导致效应 器永久作用，例如促甲状腺素受体 的变异使甲状腺激素持续过度分泌。 另一个例子是黄体生成素受体变异， 它可引起家族性早熟性青春期。有 一种甲状旁腺机能低下的罕见形式， 它可能是因甲状旁腺受体中G-蛋白与腺苷酸环化酶偶联的缺陷所致。 ㈡ 某些原因可影响受体数目的增加或 减少 哮喘是由于支气管平滑肌的β-受体 功能低下、数量减少或β／α受体 比例失调所致，因此可用β-受体激 动剂（如异丙肾上腺素）来治疗。 长期应用β-受体阻断药突然停药可引起 恶性缺血性心脏病，原因是由于长期应 用β-受体阻断药使受体数目高于正常， 停药时，过量的受体突然与去甲肾上腺 素接触而产生反跳性拟交感胺效应的上 调，从而使缺血性心脏病产生严重后果。 再如需氧量增加会使病人产生心绞痛， 心律失常和心肌梗死。 六、受体与临床用药 药物与受体的相互作用对指导临床用 药有如下重要意义： ㈠ 选择药物 在很多情况下可根据疾病与受体病因、 所在部位、分布、亚型以及药物的特性 来选择药物，例如哮喘是由于支气管平 滑肌的β-受体功能低下、数量减少或β ／α受体比例失调所致，可用β-受体激 动剂治疗。 考虑到支气管上分布的是β2亚型，因 此选择β2型受体的激动剂（如羟甲叔 丁肾上腺素、舒喘灵）则可避免异丙 肾上腺素所产生的心脏兴奋作用。 同样在应用β-受体阻断剂治疗高血压、 心律失常和心绞痛时，如上述患者有支 气管哮喘者，则应禁用β-阻断药如普萘 洛尔，因为它同时可阻断支气管上的β2 的受体而诱发或加重哮喘，甚至可因呼 吸困难而致死。 ㈡ 机体对药物的敏感性、耐受性及成 瘾性 因长期、大量用药可引起受体的上 调或下调，因而可使机体对药物的 敏感性改变产生耐受性。 受体拮抗剂长期应用会引起上调或增效， 一旦停用拮抗剂，则低浓度的激动剂也 会产生过强反应，所以临床上长期应用 拮抗剂时应密切监护，根据受体调节变 化来调整用药剂量、决定是否须递减剂 量、逐步停药、如何配伍或改用其它药 物。 某些药物的成瘾性可能与激动受体有关， 例如吗啡类镇痛药的作用与激动阿片受 体有关，而阿片受体可分为μ、k、δ等 亚型，其中μ受体被激动后有镇痛作用 并与成瘾性有关，这样可选用部分激动 剂喷他佐辛，其成瘾性很小，并以此理 论合成了一些成瘾性更小的新镇痛药。 ㈢ 内源性配体对药效学的影响 运动员心率较慢，表明其内源性配 体乙酰胆碱的作用较强。阿托品对 运动员心率的影响比缺少体育锻炼、