5.陈楠-足细胞损伤与FSGS-南京3-final.pptVIP

足细胞相关遗传变异与FSGS 陈 楠 上海交通大学医学院附属瑞金医院肾脏科 1957，RICH首先报道 1970，独立命名（国际儿童肾脏病研究） 临床特点：大量蛋白尿（常NS），易进展为ESRD 病理特点：光镜 - 局灶节段性硬化，电镜 - 足突消失， 免疫荧光 - 系膜区IgM和C3沉积 Vivette D’Agati, et al. AJKD, 2004 局灶节段肾小球硬化 N Engl J Med 2011;365:2398-411. 不同病因（遗传性，获得性）致足细胞损伤， 进而引起类似肾小球病变，的一组临床病理综合征 FSGS病因 FSGS流行病学特征 美国： 成人NS－40％；儿童NS－20％ FSGS ESRD发病率: 7 pmp 占肾活检12.2% (Haas M, 1995)-18.7% (D’Agati, 1994) 韩国: 肾活检5.9% (1997-2001) 中国： 北大一院：3.3%(1998-2002)，3.8%(2003-2007) 南总：6.4%(1979-1989)，5.2%(1990-1999) 瑞金医院：16.7%(2003-2005)，18.5%(2006-2008) N Engl J Med 2011;365:2398-411. Kidney Int. 1994 46(4):1223-41 Am J Kidney Dis 1995, 26:740-750 Nephrol Dial Transplant 2009,24: 2406–2410 Nephrol Dial Transplant 2009, 24: 870–876 Chinese Medical Journal 2003, 116(9): 1377-1381 FSGS是非洲裔美国人NS最常见病因 Korbet et al. AJKD 1996 种族差异！！ % FSGS分类 （Columbia Classification） 非特异性（NOS）：散在的节段性硬化 塌陷型：节段性或全球性塌陷，及足细胞增生/肥大 顶端型：与肾小管腔粘连的肾小球尿极硬化 门周型：门周硬化和玻璃样变 细胞型：毛细血管内细胞增生 D’Agati VD et al, AJKD 2004 门周硬化和玻璃样变面积超过小球50％ 与肾小球内高压有关 可见于原发性或继发型FSGS（糖尿病、肥胖等） 毛细血管内细胞增生及管腔堵塞（25％） 当细胞较少、硬化较明显时，与ROS较难区分 可表现为突发NS 硬化仅累及肾小球尿极，泡沫细胞常见 任何年龄，NS起病 多数激素敏感，预后与MCD接近 毛细血管丛节段性或全球性塌陷 脏层上皮细胞增生肥大 多见于非洲裔成年人 与HIV病毒感染相关 蛋白尿明显，单独激素治疗无效，预后差 N Engl J Med 2011;365:2398-411. Thomas et al, KI 2006 FSGS 分型-197 UNC 病例分析 （临床） 塌陷型多见黑人(91%)，年轻患者(mean=38y) 顶端型肾功能较好、小管间质损伤较轻 顶端型激素完全缓解率高（50％） Thomas et al, KI 2006 塌陷型预后较差（肾脏存活） P=0.0016 by the log-rank test 塌陷型 塌陷型预后最差（1年及3年肾存活率分别74％和33％） Stokes et al, Kidney Int 2006 FSGS分型-187例预后分析 （哥伦比亚大学） 塌陷型缓解率最低（13.2％）、ESRD率最高（65.3％） 顶端型缓解率最高（75.8％）、ESRD率最低（5.7％） FSGS预后相关因素 临床 蛋白尿/肾病综合征 血肌酐 黑人 不是年龄，性别，高血压，血尿等 病理 间质纤维化、顶端型、塌陷型 病程 蛋白尿缓解 FSGS共同致病机制 滤过屏障破坏 足细胞消耗 遗传易感性 N Engl J Med 2011;365:2398-411. FSGS为足细胞病 足细胞：高度分化的具有极性上皮细胞 足细胞功能： 肾小球滤过屏障的重要组成 合成裂孔膜、基底膜相关蛋白 调节基底膜的代谢 足细胞损伤与蛋白尿的形成及肾小球硬化密切相关 多种肾脏疾病均伴有足细胞病变 足细胞损伤是导致FSGS的重要原因 足细胞损伤的发病机制复杂 感染与炎症 免疫异常 代谢紊乱 遗传变异：越来越受到重视 足细胞相关分子遗传变异是 FSGS发病的重要因素 特发性 家族性 NPHS2, ACTN4，TRPC6, INF2等 MYH9 APOL1 Kestila M Molecular Cell.1998(1):575-582 Putaala H. Hum Mol Genet 10:1-8 Nat Genet. 2000 Apr;