药物化学1解热镇痛药和非甾体抗炎药.pptVIP

芬布芬 芬布芬(Fenbufen) 具有羰基酸结构，为前体药物，在体内生成联苯乙酸发挥药效。 Page 271 五、芳基丙酸类 是一大类药物，已上市的药物有数十种 布洛芬 异丁芬酸 Page 271 20世纪60年代发现，某些植物生长激素（如萘乙酸、吲哚乙酸、苯氧乙酸等）具有一定的消炎作用，均为芳基乙酸类结构。 发现在苯环上增加疏水性基团可使消炎作用增加。 布洛芬 4-异丁基苯乙酸 1966年用于临床 镇痛消炎药 肝脏毒性 作用增强 副作用降低 布洛芬与萘普生 布洛芬是非甾类抗炎药的发展的一个突破性的进展。长期的临床使用证明：它的毒副作用很少，有很好的解热、镇痛作用。加上专利期已过，价格低廉，慢慢地已成为最有潜在竞争力的解热镇痛药。萘普生作用很强，副作用很少，1993年它的专利到期。现和布洛芬一样为非处方解热抗炎镇痛药 布洛芬(Ibuprofen) 化学名：2-(4-异丁基苯基)丙酸，又名异丁苯丙酸 ??性质： ????1)．布洛芬为白色结晶性粉末，几乎不溶于水，分子结构中有羧基，易溶于氢氧化钠或碳酸钠试液。 ????2)．布洛芬分子结构含有一个手性碳原子，存在一对光学异构体，S(+)异构体的活性强于R(-)异构体。在体内代谢过程中，部分R(-)异构体转变成S(+)异构体。供药用为其外消旋体。 ??用途：芳基丙酸类非甾体抗炎药。用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎等。 布洛芬的合成 早期合成路线 布洛芬的合成 由于Darzen缩合所需大量溶剂和缩合剂，回收分馏占用设备多，耗能也大，成品精制繁琐，产量扩大较为困难。布洛芬专利期过后，采取加氢还原，羰基化，分馏精制成品的简捷工艺方法，此项新技术的应用已使世界布洛芬的产量迅速扩大，售价下降。  美国Ethyl公司在1993年发明 了用异丁基苯乙烯经催化加成、 羰基化合成布洛芬的新工艺，收率高达95%，它与赫斯特公 司由异丁基苯乙酮合成布洛芬的工艺相比，由二步无水高压 反应转为一步含水的高压反应，具有温度更易控制，成本更 低的优点。 美国Ethyl公司在1993年发明 了用异丁基苯乙烯经催化加成、羰基化合成布洛芬的新工艺，收率高达95%，它与赫斯特公司由异丁基苯乙酮合成布洛芬的工艺相比，由二步无水高压反应转为一步含水的高压反应，具有温度更易控制，成本更低的优点。 布洛芬的合成 萘丁美酮的合成 不适合工业化 萘丁美酮的合成 副产物多 萘丁美酮的合成 萘丁美酮的合成 SmithKline公司专利 Alfa公司专利 萘丁美酮的合成 萘丁美酮的合成 六、苯并噻嗪类 又称昔康类（Oxicams） 基本结构：1，2-苯并噻嗪 杂环或芳杂环 -CH3活性最强 吡罗昔康 (Piroxicam ) 舒多昔康 (Sudoxicam) 伊索昔康 （Isoxicam） 美洛昔康 （Meloxicam） 噻吩昔康 （Tenoxicam） 以上六类非甾体抗炎药的结构均显示酸性，因此也称为酸性非甾体抗炎药。 呈弱酸性 半衰期都比较长，吡罗昔康可达36~45h 胃肠道刺激性较小 吡罗昔康 化学名：4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物，又名炎痛喜康。 ?性质：吡罗昔康的分子结构中含有烯醇羟基，溶于氯仿后，加三氯化铁试液显玫瑰红色。 ?用途：吡罗昔康为非选择性环氧合酶抑制剂，半衰期较长（36~45小时）。本品用于类风湿性和风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、腰肌劳损、肩周炎、术后及创伤后疼痛，也可用于急性痛风的治疗。 。 吡罗昔康合成 非选择性 NSAIDs副作用 七、 COX-2选择性抑制剂 抗炎药物治疗炎性疾病的机制曾长期未明。 在1971年，Vane和其同事发现，阿司匹林类NSAID是通过抑制氧化酶(COX)，阻断花生四烯酸转化为前列腺素，从而发挥抗炎、止痛和解热的作用。Vane还提出，用NSAID所见的不良反应如胃肠刺激和肾损伤，也是由于消除了保护胃和肾的生理性前列腺素所致。 在此后20多年中，人们研究通过多种途径提高NSAID的疗效并减少其不良反应，尤其在药物的剂型上改进很多，出现了如栓剂、肠溶剂、缓释剂、肠溶微粒、复方制剂和载体药等多种剂型。研究新化学结构的药物和前体药也取得不少进展。所有这些努力，都将使同类药物在普通剂型基础上，向更高疗效和更低不良反应的新剂型推进了一大步。然而，各种抗炎药物的抗炎机制未变，且伴随疗效出现的或轻或重的不良反应依然存在。  1991年，Herschman和Simmono发现环氧化酶-2(COX-2)的第2种同功酶。此后的许多资料证实，动物COX-2表达在炎性组织，并受糖皮质激素调节。看来COX-2可作为NSAID的靶。相反，COX-1受抑制可用来解释NSAID引起的一些不良反应。因此，诱导性C