第6次课天然产物结构修饰与改造.pptVIP

消除手性中心：他汀类药物 ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ 洛伐他汀：8个手性中心，下边6个手性中心是不必要的，只有上面两个的构型是必需的。 匹伐他汀 氟伐他汀 已上市的他汀药物 阿托伐他汀 瑞舒伐他汀 下半部没有一个手性碳 黄皮酰胺简化为KMBZ-009 Clausenamide KMBZ-009 Duan WZ and Zhang JT. Effects of clausenamide on anisodine-induced acetylcholine decrease and memory deficits in the mouse brain. Chin Med J, 1998, 111:1035 促智作用，临床研究 消除不良反应：避免红霉素半缩酮化 消除红霉素引起的恶心呕吐等副作用 在胃酸催化下，6位羟基与9位酮基形成半缩酮，再与12位羟基脱水形成两个四氢呋喃环，刺激胃肠道，无抗菌作用。 红霉素 半缩酮 缩酮 克拉霉素 阿奇霉素 泰利霉素 伊屈西那(idremcinal) 米特西那(mitemcinal) EM-523 开发副作用：处于临床研究的胃动力药 形成半缩酮、脱水成二氢呋喃，消除了抗菌性，只促进胃肠道蠕动。 Himbacine为木兰科植物树皮的生物碱，有多种活性。对毒蕈碱受体M2有拮抗作用，IC50=4.5 nM 变换哌啶环成吡咯烷环，提高活性强度和选择性。 himbacine Bioorg Med Chem Lett, 2004, 14: 3967-3979 多活性的利用：Himbacine的改造 Himbacine具有抗血小板聚集作用，用吡啶置换哌啶环，对凝血酶受体的拮抗作用达到IC50=85 nM，加入拉电子取代的苯环得到化合物，进而脂环上引入侧链，得到口服有抗血小板聚集作用的候选化合物Vorapaxar。 himbacine ????????? Vorapaxar，III期 PAR1(蛋白酶激活受体)拮抗剂，默克 J Med Chem, 2008, 51: 3061 优化Himbacine抗血小板聚集作用 roscovitine抑制周期素依赖的激酶CDK1,2,5（IC50=450 nM)，现II期临床，治疗肿瘤。 olomucine roscovitine purvalanols 增添原子，提高活性和成药性 IC50=450 nM IC50=4-40 nM Chem Biol， 1999, 6: 361 Br J Pharmacol 2011, 163: 1086 古抑菌素A(trichostatin A) 为HDAC抑制剂。Nature 1999, 401(6749): 188 伏立诺他(vorinostat)，消除了双键和手性中心 ,2006年批准上市，治疗皮肤T细胞淋巴瘤。J Med Chem 1995, 38(8): 1411 恩替诺特(entinostat) 邻苯二胺的酰胺作为羟肟酸的等排体，处于临床研究阶段。J Med Chem 1999, 42(15): 3001 简化结构： 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 PXD-101简化为间位磺酰苯胺取代的桂皮酸羟肟酸，骨架变换已很大，但仍保持活性，处于临床研究阶段。Proc Natl Acad Sci USA. 2004,101: 15064 茚酮类化合物，X为C3-5的亚烷基链或芳香环或杂环，Y为羟肟酸或邻二氨基苯。Bioorg. Med Chem Lett. 2007, 17: 6142 简化结构： 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 格尔德霉素 Kd=1.2μM 细胞有活性 根赤壳霉素 Kd=19 nM 没有细胞活性 融合两个天然产物的药效团： 热休克蛋白90(HSP90)抑制剂的研究 HSP90作为分子伴侣，参与调控细胞中多种信号蛋白的构象、成熟化和功能的稳定化。当这些信号蛋白发生突变或过度表达，可促进肿瘤细胞的增殖及存活，因而是肿瘤治疗的一个靶标。 结合前：青色，伸展型 结合后：黄色，弯曲型 J Med Chem, 2008, 51:549