芦氟沙星生产工艺原理.pptVIP

化学制药工艺学 * 亲核加成:将7,8-二氟- 2,3-二氢-1,4一苯并噻嗪 (7-17)和乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME,7-21)加入反应釜，启动搅拌器，升温至140℃，反应2.5h后， 环合:加入环合剂多聚磷酸(PPA) ,温度升至160℃，继续反应1.5h后降温至120℃。加入适量水，保持100℃继续反应1.5h后降温至40℃以下。 精制:过滤，用适量水洗涤固体，所得固体用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)重结晶，得白色针状晶体，即为9,10-二氟-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并(1,2,3-de)-1,4-苯并噻嗪-6-羧酸乙酯(7-31),熔点为248～250℃。 化学制药工艺学 * (7-31) 图7-6 亲核加成: 无水 140℃ 2.5 h 环合: PPA 160℃ 1.5h 加水,120℃ 反应1.5 h 精制: 水洗 DMF重结晶 6-羧酸乙酯 DMF 亲电取代 化学制药工艺学 * 五、9,10-二氟-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-de] -1,4-苯并噻嗪-6-羧酸氟硼酸酯的制备 1. 工艺原理 前一步的产物(10-31)用HBF4作配合剂即可制得 化学制药工艺学 * 反应条件 HBF4中的硼原子有空轨道，能与富电子原子形成电荷转移络合物。除化合物(7-31)的酯基外，其羰基亦有可能与硼原子络合。因此，为保证反应顺利进行，反应釜中的HBF4应过量。此外，产物不稳定，容易分解，故反应的温度不能太高。 化学制药工艺学 * 工艺流程 向反应釜中加入40%的氟硼酸，启动搅拌器，加入9,10-二氟-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并(1,2,3-de)-1,4-苯并噻嗪-6-羧酸乙酯(7-31)，升温至54℃左右反应2.5h,冷却反应物，并加入适量冰水。过滤，用适量冰水将固体洗至中性，所得固体用DMF和乙醇(5:2)重结晶，得棕色晶体，即9,10-二氟-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并(1,2,3-de)-1,4-苯并噻嗪-6-羧酸氟硼酸酯(7-47), 熔点为305-307℃ 化学制药工艺学 * (7-47) 54℃ 2.5h 冰水洗中性 重结晶 6-羧酸氟硼酸酯 40% DMF和乙醇 HBF4应过量 温度不能太高 化学制药工艺学 * 六、盐酸芦氟沙星的制备 1. 工艺原理 (10-47)的10位氟原子具有较强的活性，易与N-甲基哌嗪发生亲核取代反应，脱氟化氢缩合后再经水解、成盐得盐酸芦氟沙星(10-2)。 化学制药工艺学 * 通过形成氟硼酸酯鳌合物使甲哌化反应得以在温和的条件下进行，产物中几乎不存在C9异构体。但反应温度不能太高，反应时间也不能太长，否则也会形成C9异构体。 化学制药工艺学 * 工艺流程 将(7-47),N-甲基哌嗪、三乙胺和DMF加入反应釜，搅拌混和，保持50～60℃反应3h，反应完毕，减压蒸出溶剂得黄绿色固体。向釜内加入适量的5%氢氧化钠溶液使固体充分溶解，过滤，滤液用稀盐酸调节pH值为7，有固体析出。过滤，所得固体用30%的乙醇重结晶得淡黄色固体，即盐酸芦氟沙星(7-2)，熔点为300～301℃ 。 化学制药工艺学 * 50～60℃ 3h 5%NaOH 溶解固体 稀盐酸调节pH7 30%乙醇重结晶 T不能太高 时间不能太长 副产物增加 溶剂 乙醇 化学制药工艺学 * 第五节 进一步提高芦氟沙星的产品质量 前述的工艺路线中, 在对产品进行鉴定时发现其中含有一种主要杂质——盐酸氯芦沙星(10-44) 该杂质对大肠杆菌、沙门氏菌、克雷伯氏菌等几乎不显示抗菌活性。 合成芦氟沙星的起始原料2,3,4-三氟硝基苯(10-29)中含有的氯取代杂质是其源头物。 化学制药工艺学 * 化学制药工艺学 * 为了使盐酸芦氟沙星中的盐酸氯芦沙星的含量低于万分之二，起始原料2,3,4-三氟硝基苯的色谱纯度必须达到99%以上。 化学制药工艺学 * 第六章 作业 分析教材P. 265的工艺过程。 提示：从各步操作的目的，主副反应，反应条件，原料、溶剂、催化剂，反应时间，反应终点检查，产物分离纯化，“三废”种类和成分等方面分析，写出必要的反应方程式。画出工艺流程框图和简易工艺流程图。简易工艺流程图要标出设备名称。 * * 化学制药工艺学 * 90土2℃ 2h终点 油层 氯仿提 取三次 酸水层 水洗2次 无水氯化钙干燥12h 常压氯仿 减压 蒸馏 7-41 收率约85% 2h终点 无水活性 氟化钾 T＞180℃ 化学制药工艺学 * 二、原甲酸三乙酯的制备： 1. 工艺原理 乙醇钠和氯仿加热，生成原