第九章氯霉素生产工艺原理01.pptVIP

?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? * * 第九章 氯霉素的生产工艺原理 目录 第一节 概述 第二节 合成路线及其选择 第三节 对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其过程 第四节 对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮的生产工艺原理及其过程 第五节 氯霉素的生产工艺原理及其过程 第六节 综合利用与“三废”处理 第一节 概 述 氯霉素（chloramphenicol），化学名称为2,2-二氯-N-[(1R,2R)-1,3-二羟基-1-(4-硝基苯基)丙-2-基]乙酰胺，又称D-苏式-(-)-N-[α-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺。 2,2-dichloro-N-[(1R,2R)-1,3-dihydroxy-1-(4-nitrophenyl) propan-2-yl]acetamide 氯霉素最初产自于委内瑞拉链丝菌，1947年首次发现，是第四个被用于临床的抗生素 。 氯霉素的作用靶点为细菌核糖体的50S亚基，通过与50S亚基的可逆结合阻断转肽酰酶的作用，干扰带有氨基酸的胺基酰-tRNA终端与50S亚基结合，抑制细菌蛋结白质合成。 氯霉素为广谱抗菌药物，主要用于由伤寒杆菌、痢疾杆菌等引发的感染，可用于立克次体感染。 氯霉素主要不良反应为抑制骨髓造血功能，引起粒细胞及血小板缺乏症或再生障碍性贫血。 氯霉素是含有两个手性中心的手性药物，其构型为1R,2R（或称D-苏型）。氯霉素（9-1）的三种异构体均无抗菌活性。 未经拆分的苏型消旋体（氯霉素与其对映异构体等摩尔混合物）被称为合霉素（syntomycin），曾作为药物使用，其抗菌活性为氯霉素的一半。 1949年，国外完成了氯霉素外消旋体的全合成。1955年，我国的合霉素生产车间正式投产。上世纪60年代，我国医药企业解决了外消旋体拆分问题，开始生产氯霉素。 第二节 合成路线及其选择 一、氯霉素的逆合成分析 氯霉素的基本骨架为苯基丙烷结构，切断位点可选在C1—C2间的价键或C2—C3间的价键。从C1—C2间切断，可逆推到4-硝基苯甲醛或苯甲醛以及两碳结构片段；从C2—C3间切断，则可逆推至乙苯或苯乙烯以及碳一结构片段。 二、苏型外消旋体拆分法工艺路线 （一）对硝基苯甲醛与甘氨酸为原料的合成路线 二、苏型外消旋体拆分法工艺路线 （二）对硝基苯甲醛为原料经对硝基肉桂醇的合成路线 二、苏型外消旋体拆分法工艺路线 （三）以苯甲醛为原料的合成路线 二、苏型外消旋体拆分法工艺路线 （四）以乙苯为原料经对硝基苯乙酮的合成路线 二、苏型外消旋体拆分法工艺路线 （五）以乙苯为原料经对硝基苯乙酮肟的合成路线 二、苏型外消旋体拆分法工艺路线 （六）从苯乙烯出发经α-羟基对硝基苯乙胺的合成路线 二、苏型外消旋体拆分法工艺路线 （七）从苯乙烯出发制成β-卤代苯乙烯经Prins反应的合成路线 三、不对称合成法路线简介 （一）以(Z)-(4-硝基)-肉桂醇为原料的Sharpless环氧化合成路线 三、不对称合成法路线简介 （二）以(E)-肉桂醇为原料的Sharpless环氧化合成路线 三、不对称合成法路线简介 （三）以1-(4-硝基苯基)-丙-2-烯-1-醇为原料的Sharpless环氧化合成路线 三、不对称合成法路线简介 （四）以1-(4-硝基苯基)-丙-2-烯-1-醇为原料经Sharpless环氧化拆分的合成路线 三、不对称合成法路线简介 （五）对硝基苯甲醛为原料经手性diazaborolidine催化缩合反应的合成路线 三、不对称合成法路线简介 （六）对硝基苯甲醛为原料经不对称催化氮杂环丙烷化反应的合成路线 三、不对称合成法路线简介 （七）以樟脑内磺酰胺为手性辅剂的合成路线 三、不对称合成法路线简介 （八）以樟脑内磺酰胺为手性辅剂的合成路线 ?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? * *