《西药专业知识一》11章.pptVIP

知识点二、合成抗菌药 1.喹诺酮类抗菌药物 喹诺酮类抗菌药是一类具有1，4-二氢-4-氧代喹啉（或氮杂喹啉）-3-羧酸结构的化合物。作用靶点是DNA螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ，结构中的A环及其取代基是产生药效关键的药效团。 知识点二、合成抗菌药 在喹诺酮类抗菌药分子中的关键药效团是3位羧基和4位羰基，在体内3位羧基可与葡萄糖醛酸结合，这是该类药物主要代谢途径之一，该药效团极易和钙、镁、铁、锌等金属离子螯合，不仅降低了药物的抗菌活性，也是造成因体内的金属离子流失，引起妇女、老人和儿童缺钙、贫血、缺锌等副作用的主要原因。 知识点二、合成抗菌药 喹诺酮类抗菌药的典型药物有诺氟沙星，环丙沙星，左氧氟沙星，洛美沙星，加替沙星及莫西沙星等。 诺氟沙星是第一个在喹诺酮分子引入氟原子的药物，其6位引入的氟原子引入使得抗菌活性增加。另外哌嗪基团的碱性使得整个分子的碱性和水溶性增加，从而使其抗菌活性增加。 知识点二、合成抗菌药 诺氟沙星分子中1位乙基被环丙基取代得到环丙沙星，在1位的取代基对抗菌活性影响较大，乙基或氟乙基等取代时活性较强，1位为环丙基时，可明显改善该类药物的药动学性质，在所有喹诺酮类抗菌药物中，具有最低抑菌浓度。 知识点二、合成抗菌药 将喹诺酮1位和8位成环得到左氧氟沙星，此环含有手性碳原子，药用为左旋体，左旋体的抗菌作用大于右旋异构体8-128倍。临床上也用外消旋体氧氟沙星。 知识点二、合成抗菌药 左氧氟沙星较氧氟沙星相比的优点为：(1)活性为氧氟沙星的2倍。(2)水溶性好，为氧氟沙星的8倍，更易制成注射剂。(3)毒副作用小，为喹诺酮类抗菌药已上市中的最小者。 知识点二、合成抗菌药 在喹诺酮类药物的6位和8位同时引入两个氟原子并在7位引入3-甲基哌嗪得到洛美沙星，8位氟原子取代基可提高口服生物利用度，口服吸收迅速、完全且稳定性强，但8位氟原子取代可增加其光毒性。 知识点二、合成抗菌药 2．磺胺类抗菌药物 磺胺类药物的基本结构是对氨基苯磺酰胺。 知识点二、合成抗菌药 对氨基苯磺酰胺为必需结构，芳氨基上的取代基对抑菌活性有较大的影响。须在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有效，磺酰氨基上N-单取代化合物多可使抑菌作用增强，而以杂环取代时抑菌作用较优。N，N-双取代化合物一般丧失活性。磺胺类药物的酸性解离常数（pKa）与抑菌作用强度有密切的关系，当pKa值在6.5-7.0时，抑菌作用最强。 知识点二、合成抗菌药 磺胺类药物作用的靶点是细菌的二氢蝶酸合成酶，使其不能充分利用对氨基苯甲酸合成叶酸。抗菌增效剂甲氧苄啶( TMP)是二氢叶酸还原酶可逆性抑制剂，阻碍二氢叶酸还原为四氢叶酸，影响辅酶F的形成，从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，抑制了其生长繁殖。 知识点二、合成抗菌药 当磺胺类药物和抗菌增效剂甲氧苄啶一起使用时，磺胺类药物能阻断二氢叶酸的合成，而甲氧苄啶又能阻断二氢叶酸还原成四氢叶酸。二者合用，可产生协同抗菌作用，使细菌体内叶酸代谢受到双重阻断，抗菌作用增强数倍至数十倍。 知识点二、合成抗菌药 磺胺甲噁唑，又名新诺明，磺胺甲基异噁唑(SMZ)。抗菌谱广，抗菌作用强，对多数革兰阳性菌和革兰阴性菌具有抗菌活性。吸收或排泄缓慢，一次给药后有效药物浓度可维持10~ 24小时。与抗菌增效剂甲氧苄啶（TMP）按5:1比例配伍合用，其抗菌作用可增强。 知识点二、合成抗菌药 磺胺嘧啶的特点是进入脑脊液的浓度超过血药浓度一半可达到治疗浓度。磺胺嘧啶分子有较强酸性，可以制成钠盐和银盐，磺胺嘧啶银盐可预防和治疗重度烧伤的感染。 知识点二、合成抗菌药 3. 抗结核分枝杆菌药 异烟肼及其腙的衍生物，其分子中的酰肼基可与金属离子络合，异烟肼与食物和各种耐酸药物，特别是含有铝的耐酸药物等同时服用时，可以干扰或延误吸收。 知识点二、合成抗菌药 异烟肼易吸收，代谢失活。其他代谢物为异烟酸和肼，水解产物乙酰肼是在使用异烟肼治疗时产生肝毒性的原因，可导致肝坏死。 知识点二、合成抗菌药 吡嗪酰胺是烟酰胺的生物电子等排体，具有足够的亲水性以确保其血浆中有足够的浓度，能使药物在感染部位被释放；有一定的亲脂性以确保穿透结核菌的细胞；具有在作用部位易水解，而在其他部位不易被水解的特点。 知识点二、合成抗菌药 乙胺丁醇含两个构型相同的手性碳，分子呈对称性仅有三个旋光异构体，右旋体的活性是内消旋体12倍，为左旋体的200~500倍，药用为右旋体。 知识点二、合成抗菌药 4．抗真菌药 唑类药物的化学结构特征是有一个五元芳香杂环，该环含有两个或三个氮原子，含有两个氮原子为咪唑类，三个氮原子为三氮唑类。唑环通过N1连接到一个侧链上，该侧链至少含一个芳香环。 知识点二、合成抗菌药 三氮唑类代表药物有氟康唑、伏立康唑和伊曲康唑等。 1，2，4-三氮唑类代表药物是氟康唑，结构中含有二个弱碱性