足细胞损伤与FSGS.pptVIP

足细胞相关遗传变异与FSGS;1957，RICH首先报道 1970，独立命名（国际儿童肾脏病研究） 临床特点：大量蛋白尿（常NS），易进展为ESRD 病理特点：光镜 - 局灶节段性硬化，电镜 - 足突消失， 免疫荧光 - 系膜区IgM和C3沉积;N Engl J Med 2011;365:2398-411.;FSGS流行病学特征;FSGS是非洲裔美国人NS最常见病因;FSGS分类 （Columbia Classification）;门周硬化和玻璃样变面积超过小球50％ 与肾小球内高压有关 可见于原发性或继发型FSGS（糖尿病、肥胖等）;Thomas et al, KI 2006;Thomas et al, KI 2006;Stokes et al, Kidney Int 2006;FSGS预后相关因素;FSGS共同致病机制;FSGS为足细胞病;足细胞损伤的发病机制复杂;足细胞相关分子遗传变异是 FSGS发病的重要因素 ;芬兰新生儿(10000:1) 合并肌张力减退，运动障碍，听力损害等 90％CNF合并NPHS1(19q13.1)突变 Nephrin功能： 足细胞裂孔膜主要成分 Nephrin敲除小鼠:蛋白尿、足突消失 给???鼠注射抗Nephrin抗体可致足突消失;NPHS2-儿童激素抵抗肾病综合征;ACTN4 – 成人迟发性FSGS;TRPC6–成人迟发性FSGS;INF2–成人迟发性FSGS;INF2 在FSGS的验证研究;Charcot-Marie-Tooth disease (腓骨肌萎缩症) ;方法： 16例CMT合并FSGS的法国患者（7例AD遗传，9例散发） 排除PMP22和MPZ基因突变 对INF2的2、3和4号外显子测序 主要结果： 16个患者中有12个患者存在INF2的基因突变 阳性检出率达75%， 突变位点均位于2号和3号外显子，编码INF2蛋白DID结构域 ;Myo1e－儿童肾病综合征;全基因组连锁分析和测序;Myo1e－儿童肾病综合征;Clin J Am Soc Nephrol. 2011 May;6(5):1139-48;Clin J Am Soc Nephrol. 2011 May;6(5):1139-48;Clin J Am Soc Nephrol. 2011 May;6(5):1139-48;;转录调节因子基因：WT1、PAX2、Lmx1b，调节足细胞早期的发育、分化 裂孔膜的结构蛋白基因：NPHS1、NPHS2、CD2AP，维持肾小球滤过屏障的正常功能 细胞骨架相关蛋白基因：ACTN4、INF2，通过肌动蛋白调控足细胞骨架结构及收缩性 细胞膜表面离子通道蛋白基因：TRPC6，参与受体介导的钙离子内流 ;研究对象（非洲裔） iFSGS 190 HIV-FSGS 53 HPT-ESRD 241 DM-ESRD 284 AMLD（混合作图连锁不平衡） 最强信号为MHY9，LOD 12.4;确定一条单倍型（E1）： iFSGS，OR＝4.7（3.1-7） HIV-FSGS，OR＝5.9（2.9-12.9） HPT-ESRD，OR＝2.2（1.5-3.5） DM-ESRD，OR＝1.03（0.55,1.94）（NS） 该风险单倍型可解释散发FSGS的4.7%以及HIV-FSGS的12％ 在非洲裔美国人频率为60％，白人为4％（common variation）;研究对象：对照 806例 FSGS-ESRD 87例 HPT-ESRD 347例 DM-ESRD 703例 HIV-ESRD 69例 GN-ESRD 126例 AMLD（混合作图连锁不平衡） 最高信号为Chr22q12 非DM-ESRD，LOD 5.7 DM-ESRD，LOD 0.5 ;以上研究未发现MYH9功能变异 该区段的LD结构提示功能变异可能存在较大的区域内 假设功能变异或其taqSNP存在于1000Genome数据库中 挑选黑人和白人频率差异大的SNP 205个黑人FSGS和180个健康对照 关联分析 ;G1（rS342G，rI384M）risk allele的单倍型 G1在病人中频率0.52，在对照中0.18，p＝1.07*10-23 G2(r，2个aa缺失（N388和Y389） G1和G2互相抵消，二者之间重组的可能性很小 OR=10.5 (CI 6.0-18.4)，符合AR模型 除iFSGS，G1和G2也与H-ESRD相关;校正前;有趣的是，该危险等位基因所在的APOL1可杀灭引起非洲人昏睡病的锥虫（布氏锥虫罗得西亚亚种） 作者猜测，在非洲人中的一种关键性的存活因子的演化（阳性自然选择）可能促成了在非洲裔美国人中FSGS的高发生率;APOL1 or