抗结核病药PPT课件.ppt

异烟肼的发现 这个发现最早是始于两个美国医生的研究，他们是斯坦福大学的欣肖（H. Corwin Hinshaw）和康奈尔医学院的麦克德莫特（Walsh McDermott）。他们到西德去研究了7000份用一种新合成的磺胺类药物治疗结核病的病历。这些都是著名德国病理学家和细菌学家多马克做的研究。多马克是磺胺类药物的发明人，诺贝尔奖得主。 欣肖和麦克德莫特带了一些氨硫脲回到美国进行更深入的研究。他们发现了吡啶类酰胺的抗结核菌活性，于是导致了大规模的测试吡啶类酰胺衍生物。在试验了几千个衍生物之后，美国的罗氏公司，施贵宝公司和西德的拜耳公司的研究人员几乎同时找到了异烟肼。异烟肼的临床试验于1951年在纽约开始。1952年，异烟肼由罗氏公司首先在美国上市，商品名雷米封。 * 异烟肼（isoniazid, rimifon, 雷米封） 【优点】 1、给药途径广：po、im、v、腔内 2、穿透力强，体内分布均匀：Vd=0.6L/kg （1）可渗入细胞内，杀死巨噬细胞内TB菌 （2）渗入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨组织 （3）脑脊液、胸水中药物浓度与血药浓度相仿 * 【异烟肼优点】 3、可产生耐药性，但： （1）耐药菌对人体毒力?，治疗仍有效； （2）耐药性不持久； （3）与其他药无交叉耐药； （4）合并用药，显著?其耐药性。 4、疗效好，毒性低。 * 【抗菌作用】 作用特点：强大，MIC 0.025 ?g/ml 低浓度抑菌，高浓度杀菌(10 ?g/ml） 对繁殖期作用更强（浸润性、急粟） 作用机制：可能为 （1）抑制膜磷脂合成，致膜通透性? （2）抑制胞壁分支菌酸合成，使细胞丧失耐酸性、疏水性和增殖力而死亡 (3)代谢成异烟酸 * 【药动学】 吸收：快而完全，F为90%，1-2 h 达峰浓度，t1/2 2-3 小时（慢代谢型）。 分布：均匀，穿透性好，可广泛分布于脑，胸、腹膜腔、淋巴结，纤维病灶等。 代谢：肝乙酰化（快、慢型）。 排泄：代谢产物(乙酰异烟肼、异烟酸)及少量原型尿排,肾功能↓及老年人无需调整剂量。 * 代谢：肝乙酰化（快、慢型） 乙酰化（肝） 异烟肼 乙酰异烟肼（肝损害） 快代谢型（黄种人占50%）：乙酰异烟肼? ?易致肝损害 慢代谢型（黄种人占26%）：原型异烟肼? ?易致神经系统毒性 * 【耐药机制】 1、过氧化氢酶减少、丢失，异烟肼难以活化 2、菌膜通透性降低，药物摄取减少 * 【临床应用】 各种类型结核病的首选药。 单用→早期、轻症或预防用药； 联用→中、重度结核。 1、急粟、结脑：大剂量（10-20 mg/kg/d）口服或静滴。 2、普通结核：1次/d 晨起空腹顿服（0.2-0.3/d），2-3次/w 较大剂量间歇疗法。 * 【不良反应】 1、中枢神经系统反应：兴奋 表现：一般剂量 偶有失眠、头昏、轻度精神兴奋，逐渐可消失；大剂量（?500 mg/d，或慢乙酰化型）可致中毒性脑病或精神失常，如兴奋、精神错乱、惊厥等。 机制：异烟肼结构与VitB6相似→ VitB6 排泄↑→体内 VitB6缺乏→GABA↓ → CNS兴奋 注意：① 补充VitB6 预防； ② 癫痫、精神病史、嗜酒者慎用。 * 【不良反应】 脱羧酶（B6） 谷氨酸 ?-氨基丁羧 脱羧 * 【不良反应】 2、周围神经炎 表现：四肢麻木、肌震颤、痛觉过敏、肌萎缩等 机制：VitB6缺乏，原因为： ① 异烟肼结构与B6相似，与B6竞争性拮抗， 阻碍B6形成辅酶?B6排泄? ② 异烟肼与B6形成稳定的腙类化合物，B6利用? 注意：宜补充VitB6 预防 * 【不良反应】 3、肝毒性： 表现：暂时性转氨酶?、黄疸、肝小叶坏死。快代谢型易见（为乙酰异烟肼所致） 注意：定期查肝功能，与利福平、吡嗪酰胺合用时尤应注意。 * 【药物相互作用】 肝药酶抑制剂，↑苯妥英钠、双香豆素、交感胺的血浓度 乙醇、利福平增加其肝毒性。 皮质激素↓本药疗效。 异烟肼为维生素B6的拮抗剂，可增加维生素B6经肾排出量。 * 利福平（rifampicin） Rifampicin inhibits bacterial DNA-dependent RNA synthesis by inhibiting bacterial DNA-dependent R