肿瘤微环境与CD13抑制剂.pptVIP

不同蛋白酶抑制剂对ATRA诱导NB4细胞分化的作用 (*P0.05) 只有Ube在1ng/ml浓度下可增强ATRA对NB4细胞的分化作用 不加10-7M ATRA 加10-7M ATRA Amastatin A:抑氨肽酶A Antipain:抗蛋白酶素 Chymostatin:糜蛋白酶抑制素 Leupeptin:亮肽酶素 Pepstatin:胃酶抑素 Ubenimex Ubenimex 主要内容 肿瘤微环境 CD13 CD13抑制剂—乌苯美司 乌苯美司双重作用机制的基础研究 乌苯美司体外作用 金属蛋白酶CD13抑制剂 诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的生长 抑制肿瘤新血管的形成 提高机体免疫力 金属蛋白酶CD13抑制剂 诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的生长 抑制肿瘤新血管的形成 提高机体免疫力 肿瘤微环境与CD13抑制剂 主要内容 肿瘤微环境 CD13 CD13抑制剂—乌苯美司 乌苯美司双重作用机制的基础研究 肿瘤微环境 微环境（tumor microenvironment ）： 肿瘤局部浸润的免疫细胞、间质细胞及所分泌的活性介质等与肿瘤细胞共同构成的局部内环境。 肿瘤微环境，即肿瘤细胞产生和生活的内环境，其中不仅包括了肿瘤细胞，还有其周围的成纤维细胞、免疫和炎性细胞、胶质细胞等各种细胞，同时也包括附近区域内的细胞间质、微血管以及浸润在其中的生物分子。 * 肿瘤微环境 肿瘤微环境是在肿瘤在生长、浸润和转移过程中，由肿瘤细胞及细胞外间质相互作用后形成的肿瘤细胞生长的特殊环境。 肿瘤微环境中的各种成份相互作用，通过多种途径刺激肿瘤细胞生长和转移。 * 肿瘤转移的关键——肿瘤微环境 侵袭转移过程包括细胞增生、细胞运动、微环境、血管生成、基质重塑、粘附分子、机体免疫、代谢压力,干预任何一个环节，都有可能影响侵袭转移进程。 * 肿瘤微环境 肿瘤血管 肿瘤淋巴管 基质降解 粘附分子 肿瘤微环境与肿瘤侵袭、转移 * 降解基板和细胞外基质是肿瘤转移的关键步骤 纤溶酶原 (组织液中高浓度存在) 纤溶酶原激活剂 纤溶酶 降解细胞外基质和基板 基质金属蛋白酶 前体 基质金属蛋白酶 降解基板和细胞外基质所涉及的蛋白酶 * 粘附因子：在介导肿瘤细胞转移过程中发挥重要作用 细胞间的粘附力下降，有助于肿瘤细胞与原发瘤分离而迁移； 肿瘤细胞进入循环后，与血小板、血管内皮细胞间的粘附力增强， 有助于肿瘤细胞成活； 肿瘤细胞与血管壁和细胞外基质之间的粘附力增强，有助于穿出血 管壁，形成转移灶； 肿瘤细胞粘附能力的高低对肿瘤的作用是双向的，调节肿瘤细胞粘 附就是增强同质性粘附而降低异质性粘附，以阻止肿瘤细胞从母体 脱落及与宿主各种成分的粘附。 * 细胞互相粘附以及与细胞外基质粘附的 分子类型 1、 2、 3、 黏多糖 细胞表面蛋白多糖核心蛋白质 矩阵蛋白多糖核心蛋白质 多黏基质蛋白 胶原纤维 细胞矩阵粘附 细胞支架蛋白 细胞内附件蛋白 细胞粘附分子 细胞间粘附 * 肿瘤血管生成是肿瘤微环境中的重要环节 内皮细胞 周细胞 成纤维细胞 基底膜 细胞外间质 免疫细胞 肿瘤微环境中的各个成份通过多种途径调节肿瘤血管的生长和形态 肿瘤微脉管系统是决定其内部微环境的主要因素 血管内血管生成调节因子 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . VEGF * 血管生成对于肿瘤发展是必需的 血管生成在肿瘤进展中发挥作用的阶段 恶变前期 恶性肿瘤 肿瘤生长 血管侵袭 处于休眠的微转移灶 明显的转移灶 (未血管化的肿瘤) (血管生成开关) (血管化的肿瘤) (肿瘤细胞 内渗入血管) (定植于远处器官) (继发性血管生成) Adapted from Poon, et al. JCO 2001 * Folkman,J. Tumor angiogenesis: therapeutic implication. N.Engl. J.Med. 1971. 285：1182-1186. 肿瘤血管生成理论 Judah Folkman 教授 1971年，提出“肿瘤的生长依赖于新生血管生成”这一观点，开创了一