动物毒理学第六章 特殊毒性作用.ppt

第六章 特殊毒性作用 本章提纲 第一节 致突变作用及其评价 （一）概述——遗传学和遗传毒理学 （二）致突变物的检测方法 第二节 生殖发育毒性试验 （一）基本概念 （二）生殖发育毒性试验及评价 第三节 致癌试验 第一节 致突变作用及其评价 （一）概述 1. 基本概念 遗传毒理学 (genetic toxicology) 研究化学物及其他环境因素对生物体遗传物质的损害作用及其规律。 是建立在100多年的遗传学实验技术的基础上； 是遗传学实验技术在毒理学中的应用。 遗传毒理学的研究意义 我们只是人类基因库的“暂时保管者”。 工业化、化学合成、电能、核能等科技成果给人类带来了好处，但也可能改变人类的基因库。 有责任尽量防止遗传毒物诱发新的突变，防止产生新的遗传病。 意义重大和深远。 保护人类基因库，建立切实可行的检测方法和检测系统，制订合理的防护标准，并尽可能把健康配子的基因组传给后代。 遗传毒理学的建立和发展 1969年，诞生 1973年，美国加州，国际环境诱变剂学会联合会（IAEMS） 1976-1979年，S9肝微粒体活化系统的建立 各种新的检测筛选技术的出现 基本概念 变异 (variation) 指同一物种的个体间和历代间的差异。 突变 (mutation) 指遗传物质发生可遗传的变异，分为自发突变和诱发突变。 致突变作用 (mutagenesis) 指外来因素引起生物体细胞核中的遗传物质发生改变的能力，即突变的发生及其过程，又称诱变作用。 诱变剂 (mutagen)指能引起突变的物质，又称致突变物或遗传毒物 (genotoxic agent)。 例：日本新型食品防腐剂AF2 1968年，日本上野制药公司合成出AF2 高效杀菌的新型硝基类化合物 当时称为：划时代食品防腐剂 通过了大阪大学医学系病理学教研室的急、慢性毒性试验 厚生省的批准，商品化，广泛应用了几年 1973年的9月，第二次日本环境诱变剂会上，认为AF2有遗传毒性 1974年8月证实了具有致癌性，禁止 专家：即使禁止使用10年后，日本人的消化器官的癌症仍将大大增加，子孙的遗传病也将大大增加 保护人类基因库 特别关心处在生育年龄人群的基因库。 因接触环境致突变物迅速提高突变率，会增加基因库的遗传负荷，相应增加下一代遗传疾病发生的危险性。 要有长远观点：要制订优生优育的法规，加强环境致突变物的检测和管理。 个人：有良好的自我保护意识。 遗传毒理学基础 基因 (gene)：是DNA分子中最基本的完善的功能单位，是生物遗传信息的携带者，是决定蛋白质的一级结构。 体细胞及生殖细胞的特征 体细胞遗传损伤不会传给后代 生殖细胞突变引起可遗传的遗传性疾病、先天性畸形及后代的其他异常 人类的遗传病 超过4, 000种 估计：100个新生儿中3-10个患有各种遗传病 包括： 性染色体异常病：如特纳氏综合征：外貌象女性，个子低，120-140cm，先天性心脏病 常染色体异常病：如唐氏综合征 常染色体显性遗传病：如多指 常染色体隐性遗传病：如白化病，先天性聋哑 X伴性隐性遗传病：如甲型血友病，红绿色盲，进行性肌营养不良 X伴性显性遗传病：如抗维生素D佝偻病，10种此方式的遗传病 多基因遗传病：如糖尿病，高血压，腭裂，唇裂等 引起高血压的原因有动物脂肪摄入过多，吸烟，喝酒，精神压力大等 例：遗传物质损伤与衰老、心血管病 细胞衰老的突变学说：细胞在其代谢生长过程中，不断产生使DNA发生突变的物质，DNA修复酶活性降至最低点时就是细胞死亡时。 高血压患者对化学诱变剂，如2-乙酰氨基芴等引起的DNA损伤比正常血压的人敏感得多。 人类接触环境诱变剂会促成动脉粥样硬化斑块的形成。 2. 遗传损伤的类型 遗传损伤的类型（1） 基因突变 (gene mutation) 又称点突变(point mutation)是分子水平的损伤，指基因中DNA序列发生改变。 在光学显微镜下无法见到，一般以生长发育、生化、形态等表型改变为基础进行检测。 基因突变（1）——碱基置换 碱基替换：指DNA分子中一个碱基被另一个不同的碱基所替换。 转换：嘌呤 嘌呤，嘧啶 嘧啶 颠换：嘌呤 嘧啶 1) 同义突变 同义突变 (Synonymous mutation)：由于密码子具有兼并性，单个碱基置换后密码子所编码的是同一种氨基酸 ，表型不改变