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第17章 治疗中枢神经系统 退行性疾病药 ;中枢神经系统 退行性疾病 帕金森病, 阿尔茨海默病， 杭廷顿病， 肌萎缩侧索硬化症;基础部药理学教研室; 二，拟 多 巴 胺 药 （一）多巴胺前体药 左旋多巴（levodopa or L-dopa ） ;（4）对抗精神病药引起PD的无效 （5）联合用药：L-dopa + carbidopa 或苄丝肼 （1：10/4）显著提高疗效，减少 L-dopa用 量 【不良反应】（1）胃肠道反应：恶心，呕吐 （2）心血管反应：直立性低血压 （3）长期反应：运动过多症；症状波动（开关现象）；精神症状。;;（二）左旋多巴增效药 1. 氨基酸脱羧酶(AADC)抑制药 卡比多巴（carbidopa，?-甲基多巴肼，洛得新） （1）不通过血脑屏障，在外周抑制AADC，使更多L-DOPA进入中枢（减少75%用药量）。 （2）本身无抗PD作用，增强L-DOPA作用，减少不良反应。 （3）与L-DOPA（1:4或1：10）复方（心宁美）——PD治疗 ;苄丝肼（benserazide，色丝肼） （1）作用与相似卡比多巴 （2）与L-DOPA （1:4） 复方（美多巴，madopar） ——PD治疗 ; 司来吉兰（selegiline） 单胺氧化酶-B（主要分布在黑质-纹状体，降解DA）抑制药 特点： （1） 迅速进入中枢，低剂量选择性抑制MAO-B，降低DA 代谢, 对肠道MAO-A无影响。 （2）合用L-DOPA，减少L-DOPA用量，减少外周副反应，有利消除“开-关反应” 。 （3）神经保护剂，抑制黑质-纹状体羟自由基生成，延迟变性和PD发展. ;硝替卡朋（nitecapone） 1. 不通过血脑屏障，仅在外周抑制COMT，增加 L-DOPA进入中枢。 2. 对中枢COMT无效。 托卡朋（tocapone）恩他卡朋（entacapone） 抑制外周COMT（增加L-DOPA进入中枢） 抑制中枢COMT（DA中枢代谢↓） 2. 应用：更适合症状波动患者 3. 常见不良反应：腹泻;（三）多巴胺受体激动剂 DA受体为G蛋白耦联受体，分类： D1类受体： D1 、 D5 ，（＋）后cAMP、IP3、DAG增高——兴奋作用 D2类受体： D2、 D3 、D4受体，（＋）后cAMP减少， 抑制Ca2＋内流、激活K＋通道——抑制作用;溴隐停（bromocriptine，溴麦角隐停） D2 类受体激动药，D1类受体部分拮抗作用，弱激动外周DA受体、?受体。 1．治疗帕金森：较大剂量,（＋）黑质－纹状体通路D2 受体——疗效相似L-DOPA，合用减少“开关现象”。 2．激动下丘脑—垂体的D2 受体。 ①催乳素释放↓—— 治疗泌乳闭经综合征。 ②生长素释放↓——用于肢端肥大症的治疗。;（四）促多巴胺释放药 金刚烷胺（amantadine） 1. 作用机制 （1）促进纹状体残存的DA能神经元释放DA，减少DA的 重摄取； （2）直接激动DA受体； （3）拮抗兴奋性氨基酸受体（NMDA）。 2. 治疗PD： 起效快，维持时间短，疗效 抗胆碱药 L-DOPA， 与L-DOPA有协同作用。 3. 不良反应 （1）长期用药四肢青斑（缩血管） （2）偶可致惊厥、精神错乱; 二、中枢抗胆碱受体药 阿托品、东莨菪碱已少用或不用。 苯海索（benzhexol，安坦） 1. 中枢抗胆碱强，外周作用弱。 特点：抗震颤、流涎效果好，对僵直、动作迟缓效差。 2. 用于PD轻症病人或不能耐受左旋多巴者。 3. 不良反应与阿托品相似，青光眼和前列腺肥大禁用。 苯扎托品 1. 抗胆碱、抗组胺、局麻作用、大脑皮层抑制作用 2. 临床应用和不良反应同苯海索; Animal studies: Potent neuroprotective effect in various rodent PD models Clinical trials show anti-inflammatory therapy of PD is effec