TTP诊疗指南课件.pptVIP

* Molecular Foundations of Medicine 11/6/08 J. Evan Sadler * * * * * * * TTP诊疗指南 定 义 血栓性血小板减少性紫癜又称血栓性微血管病性溶血性贫血、血小板血栓形成综合征等。大部分病人年龄在10-40岁之间，约60%是女性。起病急骤，病情严重，2/3病例在3个月内死亡，少数病例较缓慢，病程可达数月至数年。 遗传性TTP ADAMTS13基因突变 ， 血浆中缺乏ADAMTS13活性，在感染、妊娠等诱因下引起疾病发作。 获得性TTP 原发性TTP 临床病例的绝大多数，系因患者体内产生抗ADAMTS13自身抗体导致ADAMTS13活性丧失， 继发性TTP 继发于感染、药物、肿瘤、骨髓移植等。患者血浆ADAMTS13活性常正常，多与血管内皮异常受损有关。 又称Upshaw-Schulman综合征，系因ADAMTS13基因突变，ADAMTS13合成与分泌减少，血浆中缺乏ADAMTS13，在感染、应激、妊娠等诱因下引起疾病发作。 迄今，国际上已发现七十余种ADAMTS13基因突变类型，多数为错义突变，其他有无义突变、缺失、插入突变及剪切位点突变；突变位点涉及各功能域，无明显突变热点。 TTP病因与分类 为临床常见类型，多数产生抗ADAMTS13自身抗体导致ADAMTS13活性丧失而引起。自身抗体属多克隆性，能直接结合ADAMTS13酶活性中心及相邻区域，抑制其活性；或形成循环免疫复合物加速清除。 自身抗体产生涉及抗原表位异常暴露、共刺激途径异常、T淋巴细胞功能异常和B淋巴细胞异常活化等环节；其中，T淋巴细胞介导的免疫失衡是关键环节，调节性T淋巴细胞（Treg）、辅助性T细胞17型（Th17）和细胞因子谱的改变是研究热点。 TTP病因与分类 系因感染、药物、肿瘤、造血干细胞移植等因素引发。 噻氯吡啶和氯吡格雷可诱发TTP，有报道其发生率分别为200-625/100万和10/100万，多在用药一月内发生，多数与产生抗ADAMTS13自身抗体有关。 移植相关的TTP病例有所增多，其发生与移植前放化疗、内皮细胞损伤、炎性因子谱异常、感染、GVHD等因素有关，这类患者血浆ADAMTS13活性正常，VWF多聚体结构正常。可能与VWF大量释放、ADAMTS13活性相对不足等机制有关，血浆置换治疗难奏效。 TTP病因与分类 在二价金属离子条件下一种金属蛋白酶切割 vWF，其缺乏可导致超大 vWF 多聚体形成，这种金属蛋白酶即 vWFCP，vWFCP 基因定位于 9q34 (C9ORF8)，全长 37kb , 有 29 个外显子，编码 1427 个氨基酸残基的蛋白。该蛋白为具有凝血酶敏感蛋白 1 基序的裂解素和金属蛋白酶家族新成员（a disintegrin and metalloproteinase with thrombospodin type 1 motif,ADAMTS） 并被命名为 ADAMTS13。 ADAMTS13 结构缺陷与遗传性 TTP 密切相关 后天获得性 ADAMTS13 自身抗体则会造成获得性 TTP。 Whats new in the diagnosis and pathophysiology of?thrombotic thrombocytopenic purpura.Hematology Am Soc Hematol Educ Program.?2015 Dec 5;2015(1):631-6. doi: 10.1182/asheducation-2015.1.631.Sadler JE1. 病因与发病机制 * A1 A2 A3 -ss- -ss- NH2 COOH Tyr1605 – Met1606 176 kDa 140 kDa 1 ADAMTS13蛋白自身的基因多态性。 C1423T 多态性与其活性相关。 2 ADAMTS13各功能域对活性的影响有较大差异。 3 ADAMTS13蛋白自身的糖基化及其底物VWF的糖基化程度影响其剪切活性。 4 因子VIII结合VWF后能够增加ADAMTS13在剪切力条件下对VWF的剪切，尤其是大分子VWF多聚体。 5 血小板结合VWF分子后有利于ADAMTS13对VWF的剪切。 VWF, ADAMTS13 和 TTP ADAMTS13正常 正常 VWF 多聚体 正常止血 超大 VWF 微血栓形成 ADAMTS13缺乏