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肝纤维化新进展 感染科- 2012-10-19 广泛的肝细胞坏死，导致正常的肝小叶结构破坏肝内星状细胞激活细胞因子↑胶原形成↑降解↓细胞外间质成分变化肝窦毛细血管化再生结节压迫病因： 1.病毒性肝炎 2. 酒精中毒 3.遗传和代谢性疾病 4. 胆汁淤积 5.循环障碍 6. 肝脏淤血 7.免疫紊乱 8.血吸虫病 9.化学毒物或药物 10.隐源性 肝病病因易感性基因多态性 影响 肝损伤和炎症免疫反应 细胞外基质重建 等肝纤维化与基因多态性常见慢性肝病引起的肝纤维化相关基因多态性1. 慢性丙型肝炎2. 慢性乙型肝炎3. 酒精与非酒精性脂肪肝4. 自身免疫性肝病肝纤维化与基因多态性慢性丙型肝炎白细胞介素 ：IL-28B基因编码3型干扰素λ3。 IL-28B基因变异体与丙型肝 炎患者自发和治疗诱导下的病毒清除有关。rC基因 型与抗病毒持续反应密切相关。单核苷酸基因多态性（single nucleotide polymorphism,SNP）：全基因组扫 描SNP 分析研究发现：AP3S2、 AQP2、Toll样受体(TLR)4 、 TRPM5等基因多态性与高加索人群丙型肝炎患者肝硬化发生 危险相关，可以预测该人群发生丙型肝炎肝硬化的危险性。 TLR4：是哺乳动物跨膜模式识别受体家族的重要成员，能识 别脂多糖并介导炎症反应和天然免疫。2. 慢性乙型肝炎 从宿主角度探讨对感染HBV后发生肝硬化危险的遗传学因素的研究相对较少，缺少全基因组SNP分析的相关数据。 研究结果显示： 1.不同人种(高加索人群和中国人群)等位基因多态性的分布和频率具有较大差别。 2.不同肝病可能具有不同的发病机制和基因多态性相关性。 3.需要更大样本和全基因组关联研究探讨中国人群乙型肝炎肝硬化危险相关SNPs，进行基础和临床验证 建立中国乙型肝炎患者特异的硬化危险积分标志。肝纤维化与基因多态性 相关候选基因：脂联素、血管紧张素原、CD14、马铃薯块茎贮藏蛋白样磷脂酶结构域（PNPLA3），TNFα等。 Romeo等研究发现 PNPLA3 I148M与肝脂水平和肝脏炎症密切相关，这一等位基因 在西班牙人中最常见，该人群最易发生非酒精性脂肪性肝病；而其另一等位基因在非洲美国人群中发现，该人群发生非酒精性脂肪性肝病的危险性最低 提示该基因变异体的多态性与不同人种和个体间对非酒精性脂肪性肝病易感性的差异有关。 仍缺乏中国人群在该基因的研究结果。肝纤维化与基因多态性3.酒精与非酒精性脂肪肝病 与AIH、PBC、PSC相关候选基因：HLA II DRB1、eNOS、MDR1、MDR3、IL12A、 TNFα 等。总结对于人基因多态性的深入研究有助于进一步揭示肝纤维化的发生机制、发现 治疗靶点、预测纤维化发生风险和指导个体化治疗肝纤维化与基因多态性4.自身免疫性肝病 肝前体细胞卵原细胞肌成纤维细胞免疫细胞巨噬细胞树突状细胞自然杀伤细胞肝细胞胆管上皮细胞细胞外基质合成？（体外培养）上皮-间质转化（体内研究）存在争议肝纤维化形成中的细胞学机制肝星状细胞门静脉成纤维细胞（动物实验）骨髓源性细胞肝细胞、胆管上皮细胞启动阶段：活化持续阶段：活化细胞外基质尤红，孙亚朦，肝纤维化形成中细胞学机制的研究进展.中华肝脏病,2012，20(8),563-564.肝纤维化的诊断1.血清学指标及相关诊断模型血清学指标：缺乏特异性（临床）肝纤维化4项：透明质酸酶（HA）、层黏连蛋白（LN）、III型前胶原（PC-III）、 IV型胶原（C-IV）明胶酶及其抑制剂（MMP-2和TIMP-1）应用于科研，较少用于临床转化生长因子β1、 TNFα、干扰素γ及血小板衍生生长因子适用：慢性丙型、乙型肝炎的纤维化程度以及组织炎症活动程度有较高的预测价值。缺点：（利巴韦林治疗期间的患者、Gilbert综合征、急性肝炎、肝外胆汁淤积），且受到致病因素、炎症活动程度等的影响，可作为辅助诊断方法肝纤维化的诊断肝纤维化诊断模型目的：通过临床常规生化学检测获得肝纤维化程度的准确评价目前研究较多的模型： ELF (年龄+ PC-III+ TIMP-1+HA) PGA (PT+ γ-GT+Apo-A1) FibroTest（FT:PT+γ-GT+Apo-A1+α2-巨球蛋白+总胆红素+结合珠蛋白） FibroTest-ActiTest(FT-AT:α2-巨球蛋白+触珠蛋白+γ-GT+Apo-A1+总胆红 素+ALT+年龄+性别) (FT:0.00-1.00;AT:0.00-100)肝纤维化的诊断2.辅助检查 B超检查 肝脏瞬时弹性硬度值测定【肝脏硬度测定（liver stiffness measurement，LS