药物化学第三章药物的结构与生物活性.ppt

　　药物化学;本章主要内容;药物作用的三个重要相 ;§ 1. 药物的结构与活性的关系 Structure- Activity Relationships of Drugs;结构非特异性药物: 活性取决于药物分子的各种理化性质 药物作用与化学结构关系不密切 药物结构有所改变，活性并无大的变化 结构特异性药物: 靶点是不同的受体(蛋白、酶)，所以生物活性主要与药物结构与受体间的相互作用有关 活性与化学结构的关系密切 药物化学结构稍加变化，药物分子与受体的相互作用和相互匹配也发生变化，从而影响药效学性质。 大多数药物属于结构特异性药物，是药物研究的重点。 ;决定药物发挥药效的两个决定因素： 药物在作用部位 达到有效浓度 药物与受体的 作用强度（亲和力） ;二、药物的理化性质对活性的影响;1.溶解度、分配系数对药效的影响;1.溶解度、分配系数对药效的影响;2.酸碱性和解离度对药物的影响;弱酸性药物;弱酸性药物在酸性的胃(pH=1)中几乎不解离，99%呈分子型，易在胃吸收（如巴比妥类和水杨酸类）。 弱碱性药物在胃中几乎100%呈离子型，无法·吸收，易在肠道(pH=7-8)中吸收（如奎宁、氨苯砜、地西泮和麻黄碱） 碱性极弱的药物（如咖啡因和茶碱）在胃中也易吸收。 强碱性药物胍乙啶及完全离子化的季铵盐类和磺酸类药物在胃肠道均不易吸收，更不会进入神经系统。;解离度对药物活性的影响;三、药物和受体间的相互作用对药效的影响;药物与受体的结合方式主要分为可逆和不可逆两种。 不可逆结合：共价键 可逆结合：非共价键 离子键 氢键 离子-偶极键及偶极-偶极键(定向力) 范德华力(色散力) 疏水键 电荷转移复合物 金属离子络合物 ; ;离子键;偶极-偶极作用;范德华力;疏水键;氢键; 电荷转移复合物：又称电荷迁移复合物，是电子相对丰富的分子与电子相对缺乏的分子间通过电荷转移而形成的复合物。形成复合物的键既不同于离子键，也不同于共价键，键能较低。 金属离子络合物：是由电荷密度低的金属离子和电荷密度高的配体组成。; 药物与受体往往是以多种键合方式结合，一般作用部位越多，作用力越强而药物活性较好。;2.药物结构中的各官能团对药效的影响;1.烃??? ： 引入烃基，可增加药物与受体的疏水结合，增加脂水分配系数(一个CH2-lgP增加0.5)，还可增加位阻，从而增加药物代谢稳定性。 2.卤素 卤索是很强的吸电子基，可影响分子间的电荷分布，从而增强与受体的电性结合作用。 3.羟基和巯基 引入羟基可增强与受体的结合力，增加水溶性，改变生物活性。 4.醚和硫醚 　 醚类化合物由于醚中的氧原子有孤对电子，能吸引质子，具有亲水性，碳原子具有亲脂性，使醚类化合物易于通过生物膜。 ;5.磺酸、羧酸、酯 　 磺酸基的引入对活性影响不大，增加药物的亲水性和溶解度。 羧酸的水溶性和解离度均比磺酸基小，成盐可增加水溶性。 羧酸成酯可增大脂溶性，易被吸收和转运。酯类药物常为延长作用时间而设计前药。 6.氨基和酰胺： 在构成受体或酶的蛋白质和多肽结构中含有大量的酰胺键，因此含氨基和酰胺的药物易与生物大分子形成氢键，易与受体结合。伯胺活性较高，仲胺次之，叔胺最低。 季铵类化合物由于极性大，不易通过细胞膜和血脑屏障，引入季铵基可降低中枢神经副作用。;3.药物分子的电荷分布对药效的影响;4、立体因素对药效的影响;(1)药物分子中官能团的距离对活性的影响;（2）几何异构对药效的影响;一个有活性，一个没有活性(氯霉素);具有相同的类型的活性，但活性强度有显著差别（ 异丙肾上腺素） ;不同对映异构体产生不同类型的生物活性（氯胺酮） ;两种对映异构体产生相反的作用（多巴酚丁胺） ;（4）构象异构体对活性的影响;相同一种结构，因具有不同构象，可作用于不同受体，产生不同性质的活性。 ;只有特异性的优势构象才能产生最大活性：构象不同，产生生物活性的的强弱不同。 ;等效构象：又称构象的等效性，指药物没有相同的骨架，但有相同的药效团，并有相同的药理作用和最广义的相似构象。 ;§ 2. 二维定量构效关系 2D-Quantitative Structure-Activity Relationships ;定量构效关系(QSAR) 选择一定的数学模型，应用药物分子的物理化学参数、结构参数和拓扑参数表示分子的结构特征，对药物分子的化学结构与其生物活性间的关系进行定量分析，找出结构与活性间的量变规律，或得到构效关系的数学方程，并根据信息进一步对药物的化学结构进行优化。 数学函数式表示同类药物结构变化后活性的变化 ;定量构效关系的建立;定量构效关系;Hansch分析法;Hansch分析法的一般操作