端粒与衰老的流行病学研究进展.docxVIP

PAGE1 / NUMPAGES1 政晓果xxxxxxxx 【关键词】端粒；高血压；冠心病；糖尿病；老年痴呆 老龄化带来的一系列社会问题将影响到中国经济的发展，减缓衰老可以预防和减少多种老年病发生与流行，从而节约大量的卫生资源和社会财富。衰老作为一种生命现象，由遗传与环境共同导致，衰老与高血压、2型糖尿病、动脉粥样硬化、老年痴呆、心脑血管意外等疾病密切相关。研究如何减缓衰老，通过预见其发生而进行有针对性、个体化的预防，改变环境中可干预可预防的危险因素使“健康的衰老”成为一种可能，是医学发展的必然方向。 端粒被认为是细胞衰老的生物钟，然而端粒是否能够作为人体衰老的标志还存在争议。本研究将社区人群资源与分子生物学技术结合起来，研究端粒与社会环境因素之间的关系，就端粒是否能作为人体衰老及其相关疾病的生物学标志作一简要综述。 1端粒与端粒酶 端粒是染色体线性dna末端的一种保护性结构，由蛋白质和端粒dna组成，端粒dna为简单重复序列，人类端粒由5′ttaggg3′重复序列构成，不具有编码任何蛋白质功能。每次dna复制均伴有端粒的损耗，端粒缩短被认为是细胞分裂的生物钟〔1〕。端粒具有重要的生物学功能: ①稳定染色体；②防止染色体末端融合；③保护染色体结构基因；④决定细胞的寿命。衰老过程中细胞端粒的进行性缩短被认为是一种特殊的dna损伤。相对于其他形式的dna损伤，这种来自染色体末端的慢性dna损伤很难被修复。在正常人体细胞，端粒随细胞分裂而进行性缩短，当达到一定程度，细胞将凋亡。受损的端粒在细胞内累积，持续地激活引起细胞衰老的信号通路。 端粒酶是一种由rna和蛋白质构成的核糖核酸蛋白复合体，具有逆转录酶活性，能以自身rna为模板，合成端粒的dna重复序列，加至染色体末端，以维持端粒长度的稳定。人类的大多数体细胞缺乏端粒酶的活性，因此端粒在复制分裂过程中将会逐渐丢失碱基对，导致端粒逐渐缩短，从而使细胞老化。 2端粒与衰老及相关疾病 衰老是生物在生命过程中整个机体形态、结构和功能逐渐衰退的综合现象。生物机体由细胞构成，生命的衰老起始于细胞。动物实验证明，端粒缩短激活dna损伤检查点导致成体干细胞的功能受损，后者直接影响了机体的衰老〔2，3〕。在人类，研究人员通过流行病学方法对端粒长度进行了大量研究，研究表明端粒长度与糖尿病〔4〕、高血压〔5〕、动脉粥样硬化〔6〕、老年痴呆〔7〕、老年性关节炎〔8〕、心脑血管意外〔9〕等疾病相关。 2.1端粒与衰老 研究证实不同年龄者的体细胞寿命明显不同，其端粒的长度也不相同。不同年龄时期的端粒长度不同，随年龄的增长端粒逐步变短，老年人的端粒长度明显短于青年人，这种端粒长度随细胞分裂次数增多而缩短，被认为是细胞衰老发生的一种内在机制〔10〕。由于细胞端粒的长度受氧化应激、炎症反应、组织修复、运动、吸烟、个性心理以及慢性病等多种与衰老相关因素的综合影响，因此端粒长度能够更好地反映了人的生物学年龄。相对于实际年龄，生物学年龄可以更准确地评价人的衰老程度。2003年，《lancet》上发表的报告称端粒或许可以预测人类生存期限，认为端粒的缩短通过促进多种衰老相关疾病的发生而影响寿命。在小于65岁的人群中，端粒长度短于平均值的人比端粒长于平均值者寿命短4～5年〔11〕。尽管同一年龄组的人端粒长度的变异很大，大量研究证明端粒长度与年龄呈负相关。与此不同的是，在年龄很大（大于85岁）的人群中，端粒长度的变异逐渐缩小。研究表明在大于85岁的人群中，端粒长度与平均寿命不相关〔12〕。该现象的解释为： 端粒长度短的人过早地死于衰老相关的疾病，剩下的端粒较长的长寿老人中端粒已经不再是决定寿命的主要因素。 另外,有关端粒与衰老的证据来自于许多罕见的遗传性早老性疾病。罹患先天性角化不良〔13〕、遗传性肺纤维化〔14〕等疾病的人都伴有明显端粒长度异常缩短和端粒酶基因的突变，提示端粒缩短可能在早衰症的发病或者病情进展中起重要作用。 2.2端粒与高血压 2.3端粒与糖尿病 糖尿病是最常见的慢性病之一。年龄是2型糖尿病的一个重要危险因素。研究发现胰岛素依赖型糖尿病患者白细胞端粒长度较非糖尿病人的短，而非胰岛素依赖型糖尿病患者白细胞端粒长度与非糖尿病人的没有明显差别，认为白细胞端粒缩短在胰岛素依赖糖尿病的发病机制中可能起一定作用〔4〕。2005年有研究第一次明确了端粒与胰岛素抵抗和肥胖症的关系，通过对同一个体追踪研究其活体内的端粒活性,证明胰岛素抵抗和肥胖加速了白细胞端粒耗损〔18〕。2型糖尿病人的端粒长度明显较对照组的短，并且端粒长度与胰岛素抵抗的程度呈反比〔19〕。 2.4端粒与冠心病最近的研究提示冠状动脉粥样硬化患者冠状动脉内皮细胞端粒长度随着年龄增长而缩短，并认为端粒的缩短与冠心病的发生有密切关系〔20〕。2003年，美国