第五讲临床试验方案设计的统计学要求201309021.doc

临床试验方案设计的 统计学要求 中山大学公共卫生学院 医学统计与流行病学系 凌 莉 内容概要 n n n n n n n n n 一、 临床试验的目的与类型 二、对照组的选择 三、随机化与盲法 四、样本含量估计 五、多中心临床试验 六、统计分析的数据集 七、有效性评价 八、安全性评价 九、临床试验的数据管理 1、目的 证明试验药物具有某种临床作用（或有 规定大小的作用） n 通过显示试验药物优于对照药（安慰剂、 低剂量、阳性药）证明试验药物的作用。 n 阳性对照试验可通过显示新药与已知的有 效药物作用相似而证明其有效。 2、统计设计的类型 n 显示优效性的设计：优效性检验（superiority trial） 的目的是显示试验药优于对照药，包括优于安慰剂， 优于阳性对照药，剂量间的优于比较。 n 显示等效或非劣性的设计： 等效性检验 （equivalence trial）的目的是确 认两种或多种治疗的效果差别大小在临床上并无重要 意义，即试验药与阳性对照药在疗效上相当。 非劣效性检验 （non-inferiority trial）的目的是 显示试验药治疗效果在临床上不劣于阳性对照药. 内容概要 n n n n n n n n n 一、 临床试验的目的与类型 二、对照组的选择 三、随机化与盲法 四、样本含量估计 五、多中心临床试验 六、统计分析的数据集 七、有效性评价 八、安全性评价 九、临床试验的数据管理 1、设立对照组的目的 主要目的：区分试验药物结果（症状、体 征或其它病情的改变）与其它因素，如疾病的 自然进展、观察者或患者的期望、其它治疗措 施等。 对照组的结果可以显示：假如没有接受试 验药物（或者接受另外一种已知有效药物）， 患者会发生什么情况。 2、临床试验设立对照的意义 n 可排除或控制疾病的自然变化 n 可减少试验中非处理因素的对试验结果的影响 在新药临床试验中，非处理因素是除药物因素以外的 其它所有能够影响评价临床主要疗效指标的各种因素，包 括试验条件、受试者本身、环境因素等，只有通过设立对 照才能鉴别药物的作用。 试验组：T + NT = T e + NT a 对照组： NT = NT a 式中，T 为处理因素；NT 为非处理因素；T 为处理效应；NT e a 为非处理因素的影响 3、对照组类型 n 安慰剂对照 受试者被随机分配到试验药物或安慰剂组 n 剂量平行对照 受试者被随机分配入若干剂量组中的一组，可设或不设安慰剂对照组 n 阳性药物对照 试验是将试验药物与已知的阳性药物进行比较，通常是随机和双盲设计 n 外部对照（历史对照） 对照组的患者并非属于受试者所在的同一随机试验，即非平行随机对照组 （1）安慰剂对照试验 n 最大限度减少受试者和研究者偏倚，能可靠证明 药物的有效性。 n 所需样本量较小，试验效率高。 n 采用安慰剂对照可能会出现伦理学、可接受性以 及可行性问题。 n 修正的安慰剂对照设计可以解决伦理学问题（如 有限的安慰剂阶段、“早期脱离”设计、随机撒药 设计、不平衡的随机设计等） 安慰剂或“无治疗”在以下场合伦理上可接受： 目前还没有确定的有效的干预 风险很小 阳性对照没有可信的结果，无严重（不可逆）的风险 确定有效的干预方法无法使用 （2）量效对照试验 n 量效关系研究用以确立剂量和药物疗效或不良事件之 间的关系，和/或证明药物疗效。 n 量效关系研究中设立安慰剂组(零剂量组) 优点： 可以避免由于各种剂量产生相似作用，不能评价是 否所有剂量都有同样有效或同样无效。 可以估计药物作用的绝对大小 n 采用盲法，能减少受试者和研究者偏倚 （3）阳性药物对照 n 试验设计最关健问题：该试验是用于证明两药之间的 差异，还是证明非劣效性或等效性。 n 在非劣效或等效试验中，阳性对照药需是正广泛使用 的，对相应适应症的疗效和用量已被证实，使用它可以有 把握地期望在阳性对照试验中表现出相似的效果（评估阳 性对照有效性历史证据），阳性对照药原有的用法和用量 不得任意改动。 n 在非劣效性试验中，由于所有受试者均接受阳性药物治 疗，不公正的主观评价，倾向于将效果处于临界状态的 病例归于有效病例，从而导致结果解释偏倚。 n 大样本量问题。 （4）外部对照（历史对照） n “基线对照试验” 属于外部对照试验，将观察到的相对于基 线的变化或研究期之间的变化与所估计的无治疗干预时可 能发生的状况相比较。 n 存在无法控制偏倚使外部对照试验限于在治疗作用十分显 著、疾病的一般过程是可以准确预测的条件下使用（如抗 休克治疗、心脏复苏、可测量肿瘤缩小）。 另外，疗效评价指标应被限于终点是客观，且基线和治疗 对终点的影响可准确描述的试验。 n 由于不能采用盲法设计，因此，外部对照存在由患者、研 究人员引起的偏倚，往往过高地