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非小细胞肺癌EGFR-TKI的耐药机制 及其防治策略 大连医科大学附属第一医院 刘基巍 2016-5-21杭州 内 容 ? EGFR-TKI耐药机制 ? 一代EGFR-TKI获得性耐药治疗？ ? 如何预防或延缓EGFR-TKI耐药？ ? 面临问题与挑战 2000年之前：一线化疗进入“天花板效应” 2000s 顺铂/培美曲塞: 11月4 1990s 含铂双药化疗: 8–10月3 1980s 单铂化疗: 6–8月2 1970s BSC: 2–5月1 0 2 4 6 8 10 12 14 中位生存期(月) 1. Ganz, et al. Cancer 1989; 2. Bunn, et al. Clin Cancer Res 1998 3. Schiller, et al. NEJM 2002; 4. Scagliotti, et al. Oncologist 2009 NSCLC驱动基因的发展日新月异 2012年腺癌驱动基因（全球） 2012年腺癌驱动基因（东亚） 1.Pao.william,et,al. Nat Med. 2012 Mar 6;18(3):349-51. 2.Seo JS, et al. Genome Res. 2012 Nov;22(11):2109-19. 八项研究验证了TKI对于EGFR基因 突变阳性患者的卓越的疗效 研究 N (EGFR m+) EGFR突变类型 ORR (%) PFS (月) HR PFS IPASS 261 19Del/L858R + other (8%) 71.2 vs 47.3 9.8 vs 6.4 0.48 First-SIGNAL 42 19Del/L858R 84.6 vs 37.5 8.4 vs 6.7 0.61 WJTOG3405 172 19Del/L858R 62.1 vs 32.2 9.6 vs 6.6 0.49 NEJGSG002 224 19Del/L858R + other (6%) 73.7 vs 30.7 10.8 vs 5.4 0.30 OPTIMAL 154 19Del/L858R 83 vs 36 13.1 vs 4.6 0.16 EURTAC 173 19Del/L858R 58 vs 15 9.7 vs 5.2 0.37 现有的一代、二代TKI一线治疗EGFR敏感突变的NSCLC PFS约为9-11个月，大部分患者不可避免的产生耐药 Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010. Maemondo NEJM 2010, Zhou et al ESMO 2010, Rosell Lancet Oncol 2012. Yang JC et al ASCO 2012, Wu YL et al ASCO 2013 EGFR-TKI的原发性耐药 提问： 为什么突变患者使用EGFR-TKI的有效率约70%，而30%是无效的？ ? 对TKI原发性耐药的EGFR突变患者中，除了EGFR敏感突变，还可能 存在其他的通路异常，包括： ? 同时存在T790M突变1； ? 抑癌基因PTEN的缺失或PIK3CA突变导致PI3K/AKT通路的异常激活2，3 ? 与IGF1R通路的crosstalk4 ? NF?B通路的激活5 ? 促凋亡蛋白BIM基因多态性的缺失6 回答：上述与EGFR敏感突变同时存在的突 ? 其他…… 变或通路异常导致肿瘤对TKI的敏感性下降。 这些异常时肿瘤细胞进化过程中的早期基因 1,Inukai M, et al. Cancer Res 2006;66:7854-8 2,Sos ML, et al. Cancer Res 2009;69:3256-61 3,Engelman JA, et al.J Clin Invest 2006;116:2695-706 4,Sharma S V, Lee D Y, Li B, et al.Cell 2010;141:69-80 5,Bivona TG, et al. Nature 2001;471:523-6 6,Gong Y, et al. Plos Med 2007,4:e294 改变即“树干”的遗传学信息。 EGFR-TKI获得性耐药的分子机制 继发耐药机制目前认为主要分为3大类： EGFR第二位点T790M突变 旁路激活 表型转化 其他 表型转化 旁路激活 第二位点 T790M突 变 Cheung HW et al Cancer Discovery 2011.Etcan et al Cancer Discovery 2012. Takezawa et al Cancer Discover