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创新药物研发中的CMC 要求学习笔记 一、背景 1、2015 年11 月11 日原食药监局发布2015 年第230 号文指出： 第三条、优化临床试验申请的审评审批 对新药的临床试验申请，实行一次性批准，不再采取分期申报、分期审评审 批的方式；审评时重点审查临床试验方案的科学性和对安全性风险的控制，保障 受试者的安全。加强临床试验申请前及过程中审评人员与申请人的沟通交流，及 时解决注册申请和临床试验过程中的问题。申请人需按要求及时补报最新研究资 料。在Ⅰ期、Ⅱ期临床试验完成后，申请人应及时提交试验结果及下一期临床试 验方案。未发现安全性问题的，可在与药审中心沟通后转入下一期临床试验。申 请人应如实报告临床试验中发生的严重不良事件，按时提交研究年度报告；对不 能控制临床试验安全性风险的，应立即停止临床试验。药审中心与申请人当面沟 通，应当场形成会议纪要列明议定事项。 并将创新药物申请纳入优先审评之中。 2、2016 年6 月，国家食药监总局发布《药物研发与技术审评技术沟通交流管理 办法（试行）》，并于2018 年3 月发布修改稿向公众征求意见： 办法指出，创新药物可以在临床各期试验前提交Ⅱ类会议申请，即临床试验 申请前（Ⅰ期临床前）、Ⅱ期结束/Ⅲ期临床试验前以及提交上市申请前提交会 议申请。 3、2018 年7 月27 日，国家药监局发布2018 年第50 号文，就沟通交流会给出 了具体安排，并强调了开展Ⅱ期结束/Ⅲ期临床试验前沟通交流会的重要性。 （十一）对于技术指南明确、药物临床试验有成熟研究经验，申请人能够保障申 报资料质量的，或国际同步研发的国际多中心临床试验申请，在监管体系完善的 国家和地区已经获准实施临床试验的，申请人可不经沟通交流直接提出临床试验 申请。 （十二）已获准开展新药临床试验的，在完成Ⅰ期、Ⅱ期临床试验后、开展Ⅲ期 临床试验之前，申请人应向药审中心提出沟通交流会议申请，就包括Ⅲ期临床试 验方案设计在内的关键技术问题与药审中心进行讨论。申请人也可在临床研发不 同阶段就关键技术问题提出沟通交流申请。 （十四）对于变更临床试验方案、重大药学变更、非临床研究重要安全性发现等 可能增加受试者安全性风险的，申请人应按相关规定及时递交补充申请。药审中 心应在规定时限内完成技术审评，并可视技术审评情况通知申请人修改临床试验 方案、暂停或终止临床试验。（重大药学变更？） 药学的重大变更（包括但不限于以下）： ? 生产 API 的合成途径（包括化学键形成步骤的物料改变、最后一步反应和/ 或结晶步骤所用溶剂的改变）； ? 对于发酵生产或者从天然原料（如植物、动物或者人体）衍生的API 质量产 生影响的生产工艺； ? 对于发酵生产或者从天然原料生产的API，能直接或间接影响病毒或杂质清 楚的生产工艺； ? 从一种生产方法（护额学合成、发酵或者由天然原料衍生）变为另一种生产 方法； ? 对于天然原料衍生的API，其原材料（如动植物、种属、使用部位）或原产 国； ? 对于发酵生产的API，微生物种属和/或菌种； ? 质量标准的一些方面（？）； ? API 或者制剂的灭菌方式； ? 给药途径； ? 制剂的组分和/或剂型； ? 能影响药物质量的制剂生产工艺； ? 能影响药物质量的制剂容器密闭系统（如计量能力、计量释放等） 参考文献： FDA,2003年发布的指南《新药Ⅱ期和Ⅲ期临床试验药物申请资料的内容与格式要求》，CDE 组织翻译； 问题：盐型改变呢？ 以上措施，都是为了加快创新药物的研发。那么作为研究基础之一的 CMC 研究也必须根据研发规律和实际分阶段开展。 二、分阶段的CMC 研究 （一）、一般考虑： 1、CMC 分阶段研究的必要性 在创新药的研发过程中，安全性和有效性问题是淘汰候选化合物的主要问 题，药学研究主要是支持临床前研究和临床研究的顺利开展，并保证拟上市药物 的质量可控性和安全性（药学工艺及其变更也会直接影响药物的安全性）。在创 新药研究过程中，结合临床研究的需要、放大生产需要、随着对药物认知逐渐深 入等等，不断需要对药学研究工作进行调整优化，例如剂型、规格的调整，处方 工艺的不断完善，分析方法的不断优化，等等。变更是创新药研发过程中一个永 恒的主题，一般情况下变更主要发生I、II 期临床试验阶段，进入III 期临床后很 少再发生影响产品质量的重大变更，即在创新药的早期研发阶段，药学方面还存 在很大的不确定性。 2、杂质研究 杂质研究根据 CMC 研究的阶段不同，会采取不同的要求，研究到不同的深度， 但是有些一般考虑： 2.1 考虑杂质检测方法的选择和验证； 2.2 研究过程中所有批次的样品，包括各种生产规模的样品中杂质的完整记 录，这些数据将是制订杂质限度的重要依据； 2.3 在杂质限度制订时，一定要综合考虑杂质的安全