抗菌药物pkpd及给药方案优化.doc

抗菌药物PK/PD 研究 及给药方案优化 张菁 复旦大学附属华山医院抗生素研究所 规范化抗菌治疗 优选药物 针对不同病原菌药敏选药 优化给药方案 剂量、间期、疗程 目标 ? 提高临床疗效 ? 防止和减少耐药 ? 节约医疗费用 规范化抗菌治疗的重要理论依据是药动 学/药效学(PK/PD)研究的成果 以血浓度代表 药动学 感染部位浓度 （ADME） 结果 药 物 病原菌 体外药效 MIC 临床疗效 细菌清除 耐药性 PK/PD 药效学 PK/PD参数 Concentration Cmax:MIC 浓度依赖性 AUC:MIC 时间依赖性 TMIC 给药间隔 ×100%=%TMIC MIC TMIC 0 Time (hours) AUC：药时曲线下面积；Cmax ：高峰血药浓度 抗菌药物按PK/PD分类 分 类 PK/PD 参数 药 物 时间依赖性 %TMIC 青霉素类、头孢菌素类、氨曲 南、碳青霉烯类、红霉素、克 （短PAE） 拉霉素、克林霉素、恶唑烷酮 类、氟胞嘧啶 时间依赖性 AUC24h/MIC 链阳性菌素、四环素、万古霉 素、替考拉林、氟康唑、阿奇 （长PAE） 霉素 浓度依赖性 AUC24h/MIC 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮 （长PAE） Cmax/MIC 内酯类、甲硝唑、两性霉素B 时间依赖性杀菌模式给药方案优化 （μg/mL） 400 1g,q8h 100 25 6.25 MIC 1.56 3g,q24h 0.39 0.1 0 4 8 1 2 1 6 Time 20 24 28 32 （hours） β内酰胺类3g q24h及1g q8h给药后药时曲线 美罗培南对于血流感染患者的效果 （％） 70 60 有 效 率 50 40 20 0 0.5g×4 1g×2 小林芳夫、谷川原 祐介 等 ： 日本化学疗法学会协会 2003 优化 ?-内酰胺类治疗 ——优化药物暴露时间 PK/PD靶值：疗效最大化所需要的 %TMIC 青霉素类50% 头孢菌素类60%～70% 碳青霉烯类 40% ? 40～50％→临床疗效：85％以上 ? 60～70％ →最佳细菌学疗效 优化给药方案： 不增加剂量情况下，增加给药次数，延长静脉滴注时间 Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42 浓度依赖性杀菌模式给药方案优化 Concentration (mg/L) · 14 12 Once-daily regimen Conventional (three-times daily regimen) 10 8 6 4 2 0 0 4 8 12 16 20 24 Time (hours) 氨基糖苷类1日1次给药和1日量分3次给药的药时曲线 Nicolau DP et al. Antimicrob Agents Chemother. 1995;39:650–655 氟喹诺酮类药物：优化药物暴露量 PK/PD靶值：疗效最大化所需要的 Cmax/MIC AUC24h/MIC 铜绿假单胞菌感染者： Cmax/MIC 10 AUC 24h/MIC：100～125或更高 →良好细菌学疗效 肺炎链球菌下呼吸道感染者:Cmax/MIC 5 AUC24h/MIC：25～63 →良好疗效 优化给药方案： 不增加剂量下，减少给药次数或单次给药 PK/PD靶值及筛选给药方案研究方法 体外 ? 静态: 杀菌曲线, PAE,MPC ? 动态: 体外PK/PD模型 体内 (动物) ? 动物感染模型 体内 (人) ? 临床研究：患者PK、患者自身病原菌及临 床和细菌学疗效 蒙特卡洛模拟方法筛选给药方案 PK： （健康人或病人） PD： MIC （医院或地区） PK 特性 MIC 计算药效学模型 （AUC:MIC, ％TMIC) 以PK/PD靶值为标准，筛 选给药方案 达标概率 (target attainment，TA%) Dudley, Ambrose. Curr Opin Microbiol 2000;3:515?521 以PK/PD研究结果比较在ICU病房治疗革兰阴性菌肺部感 染的?－内酰胺类药物的给药方案 给药方案 达到杀菌/抑菌药效学靶值的达标概率（％） 总计 肠杆菌科细菌 铜绿假单胞菌 鲍曼不动杆菌 氨曲南 1g/q8h 75/64 87/84 78/57 35/10 氨曲南 2g/q8h 82/73 90/86 90/73 57/27 头孢吡肟 1g q8h 82/73 95/92 82/63 46/34 头孢吡肟 1gq12h 76/61 93/88 68/32 37/19 头孢吡肟 2g q8h 88/81 96/95 92/80 61/45 头孢吡肟 2g q12h 83/70 95/91 85/54 48