抗菌药物在特殊人群应用原则及治疗药物浓度监测——张菁.doc

抗菌药物在特殊人群应用原则及 治疗药物浓度监测 张 菁 复旦大学附属华山医院抗生素研究所 卫生部抗生素临床药理重点实验室 内 容 一． 抗菌药物在特殊人群中应用原则 特殊生理状态下的抗菌药物应用 细菌 吸收、分布、代谢、排泄 （ADME 过程） 药物 人体 ? 老年人 ? 孕妇 ? 新生儿 ? 乳妇 ? 肾功能减退 ? 肝功能损害 ? 危重感染 临床药理 3 抗菌药物在老年人中应用 ? 脂肪组织?，无脂肪体重、重要脏器（肝、肾、脑 等）的血流量、全身含水量、心输出量、血浆白 蛋白、肾功能等均见?。 ? 组织器官萎缩，生理机能减退 改变？ ? 易患细菌性感染，常较严重 ? 不良反应发生率高于年轻人 ? 抗菌药物给药方案不同于一般治疗量 临床药理 4 老年人的药动学特点 对 吸 收 的 影 响 ? 胃粘膜萎缩、胃酸分泌减少、胃液pH↓→ 药物 离子化、溶解度发生改变，胃酸↓→ 氨苄西林 酯，头孢呋辛酯等吸收↓ ? 胃肠血流量 ↓→粘膜表面具功能细胞数↓→口 服药物吸收 ? 肌肉萎缩，体力活动↓→局部血流量↓→ 肌注 药物吸收 临床药理 5 老年人的药动学特点 对 分 布 的 影 响 ? 体内组成部分发生改变：全身及细胞内含水量 （61%?53%）?，去脂肪组织（lean body mass 如肌 肉）?（19%?12%），脂肪↑ （20%?38%），使水 溶性药物Vd↓,脂溶性药物Vd↑ ? 心输出量以每年1％递减，局部血流量↓ →分布↓ ? 血浆蛋白逐渐减少（?20%），药物游离浓度↑,易分布 至组织体液中 临床药理 老年人的药动学特点 对 代 谢 的 影 响 ? 老年人肝组织逐渐缩小，药物肝内代谢、清 除减少，65岁较25岁者减少40-45％ ? 肝微粒体酶活性↓ ? 老年人药物在肝脏慢乙酰化类型者居多 ? 个体差异大，与年龄之间的关系需进一步研 究 临床药理 7 老年人的药动学特点 ? 主要经肾排泄者：氨基糖苷类、β内酰胺类、喹诺酮 对 排 泄 的 影 响 类等 ? 正常人肾小球滤过率（GRR）随年龄↑而↓，20-50岁 间每年降低0.4ml/min，＞50岁↓1.0ml/min，90岁较 20岁↓50%以上 ? GFR↓同时肾小管分泌功能及再吸收功能↓ ? 肾功能改变应以GFR为准，老年人肌肉减少，Cr生 成↓ ? Cr测定可为假象，应测Ccr ? 老年人自肝胆系统排泄功能↓ 8 老年人抗菌药物应用原则 ? 尽量避免使用毒性大的抗菌药物，确有指征使用时，调整给药方案；氨 基糖苷类、万古霉素：TDM ? 毒性低的β内酰胺类如头孢他啶、头孢唑啉、氨曲南等，主要自肾排出， 肾清除老年患者减少，需根据Ccr减量。高龄患者按轻度肾功能减退减 量给药 头孢唑林T1/2＞64y 189min，年轻人94min，青霉素G延长2倍以上， 70岁以上可减半量 ? 宜用杀菌剂，因自身免疫功能低，病灶内细菌清除需杀菌剂 临床药理 9 抗菌药物在孕妇中的应用 细菌 吸收、分布、代谢、排泄 （ADME 过程） ? 老年人 药物 人体 ? 孕妇 ? 新生儿 ? 乳妇 ? 肾功能减退 ? 肝功能损害 ? 危重感染 抗菌药物在妊娠期患者中的应用 ? T淋巴细胞、自然杀伤细胞、中性粒细胞、巨噬细胞 和特异性抗体?，黄体酮、甲胎蛋白、皮质醇等有潜 在免疫抑制的激素水平? ? 孕妇感染机会增多 有报道62.5%孕妇使用各种药物， 平均每人用药3种，抗菌药物为常用药之一 ? 妊娠期抗菌药物应用需考虑母体及胎儿方面根据药 物在孕妇和胎儿的药理学特点用药 1 妊娠期药动学改变 ? 早孕反应?口服药吸收减少 吸 收 ? 中期子宫对胃肠道的压迫?口服药吸收 减慢，Cmax延迟到达，生物利用度改变 不大 分 布 ? 血浆容量增加50%，体重?10-20%，血 浆蛋白减少，常用剂量下，血药浓度较 正常人为低。高蛋白结合率药物游离浓 度??胎儿体内药物浓度??毒性反应? 临床药理 12 妊娠期药动学改变 代 谢 ? 肝脏负荷↑，高雌激素水平?胆汁淤积?排 泄减缓?肝损害。如静滴四环素＞2g/日时， 严重肝脂肪变致死；无味红霉素（酯化 物），肝损害发生率增高（孕妇服3周以上 血清转氨酶↑者±10％，亚临床型肝毒性 10-15％），避免应用具肝毒性药物。 临床药理 13 妊娠期药动学改变 消 除 ? 血流↑ 25-30%，肾小球滤过率↑25-50 %； 肌酐清除率均↑ ，主要通过肾排出药物 清除加快，血药浓度降低。但妊娠毒血 症、肾病变者t1/2Ke↑,使药物在体内积 聚。由于分布和消除的特点，妊娠期间 用药剂量略高于一般常用量。 妊娠期患者抗菌药物的应用原则 1. 对胎儿有致畸或明显毒性作用者，如利巴韦林，妊娠期禁用 2. 对母体和胎儿均有毒性作用者，如氨基糖苷类、四环素类等，妊