ALK基因突变和对应靶向药物.pdfVIP

间变性淋巴瘤激酶（ ALK ）突变的形式有过量表达、与其他基因形成融合基因，发生点突变 等等。 ALK 基因融合突变是非小细胞肺癌（ NSCLC）常见的一种驱动基因，中国非小细胞肺 腺癌中 ALK 融合突变阳性的比例为 5.3% ，在非小细胞肺腺癌、年轻患者（小于 60 岁）以 及不吸烟的人群中发生率较高， ALK 阳性的非小细胞肺癌被认为是一种分子亚型， 相对应的 靶向药物与 EGFR 分子亚型完全不同。 ALK 融合基因突变主要在肺腺癌里常见，一般肺鳞癌患者 ALK 融合基因突变概率很低，有 报道说 1400 个肺鳞癌患者里 ALK 融合基因的发生率为 1.3% 。考虑到 ALK 总体突变频率仅 有 5% ，所以对于鳞癌患者也是可以做一下 ALK 检测的。 由于非小细胞肺癌里的驱动基因突 变一般是互相排斥的， 或者说一山不容二虎， 癌细胞也没有必要搞两个驱动突变。 有研究说 亚裔的 EGFR、KRAS 野生型的腺癌患者， ALK 阳性比例高达 30%-42% ，因此如果发现 EGFR 和 KRAS 是野生型，是更有必要测下 ALK 基因的。 一、ALK 融合突变的检测 图 1：非小细胞肺癌中 ALK 的重排形式 据报道，目前已发现 21 种 EML4-ALK 的融合形式，另外 ALK 还可能与 TFG、KIF5B 、 KLC1、PTPN3、STRN 等基因发生融合，因此 ALK 融合突变的诊断是存在一定难度的。下表 是关于 ALK 融合突变的诊断方法，及其相应的特点。 表 1：ALK 基因检测的方法 需要注意，临床常用的三种方法是 FISH 、Ventana IHC 及 RT-PCR，三种方法 FISH 的 灵敏度最低。因此， 如果是胸腔积液、细针穿刺取到的细胞学样本做成的蜡块，不建议使用 FISH ，避免假阴性。另外通过抽血检测循环肿瘤 DNA （ctDNA ），循环肿瘤细胞（ CTC）也 正在发展起来。 总之在面对 ALK 检测结果模棱两可的时候， 一定要换一个检测方法去验证， 也没有哪一种方法灵敏度和特异性都是 100% 。 二、ALK 的靶向药物 ALK 融合突变阳性的患者使用克唑替尼可以获益，克唑替尼具有 ALK、c-MET 、ROS1 三个 靶点。克唑替尼治疗 ALK 阳性的非小细胞肺癌客观缓解率达 60% ，无进展生存期为 8-10 个月， 显著改善并延长的总生存期。 需要注意的是， 克唑替尼的赠药政策与其他靶向药物不 同，第一年买四个月赠八个月， 第二年仍需要买四个月， 才能终身获赠， 合计下来得几十万， 价格相对较高，所以使用之前一定明确是 ALK 突变才行。 图 2 ：相比多西他赛、陪美曲塞， ALK 阳性的肺癌患者使用克唑替尼获益明显。 不管如何， 靶向药物都有一个短板就是耐药， 使用克唑替尼的患者往往在 1-2 年内出现 对克唑替尼的耐药，以中枢神经系统的复发进展较为常见。 表 2 ：ALK 耐药的原因和应对策略 克唑替尼耐药后，后续还有二代，三代的 ALK 抑制剂，最近的发现三代 ALK 抑制剂劳 拉替尼 （3922 ）耐药后， 患者如果是存在 L1198F 导致的耐药， 可以可以重新用回克唑替尼。 几种二代