表观遗传学课件()讲课教案.ppt

表观遗传学 （epigenetics）;;;Epigenetic differences：monozygotic twins;遗传类型; 遗传信息的传递：中心法则;表观遗传学( epigenetics);*;*; 1942 年沃丁顿 (Wadding ton) 在 Endeavour 杂志 首次提出表观遗传学。 基因型的遗传(heredity)或传承(inheritance)是遗传学研究的主旨 ,而基因型产生表型的过程则是属于表观遗传学研究的范畴。;1987 年 ,霍利德( Holliday) 进一步指出可在两个层面上研究高等生物的基因属性。 第一个层面是基因的世代间传递的规律 ——遗传学。 第二个层面是生物从受精卵到成体的发育过程中基因活???变化的模式 ——表观遗传学。 ;三个层面调控基因表达： DNA修饰 ：DNA共价结合一个修饰基团，使具有相同序列的等位基因处于不同的修饰状态。 蛋白修饰：通过对特殊蛋白修饰或改变蛋白的构象实现对基因表达的调控。 非编码RNA调控：通过某些机制实现对基因转录的调控，如RNA干扰。 意义： 任何一个层面异常，都将影响染色质结构和基因表达，导致复杂综合征、多因素疾病以及癌症。和DNA序列改变不同的是，许多表观遗传的改变是可逆的，这就为疾病的治疗提供乐观的前景。 ;表观遗传学的研究内容;*;;*;DNA甲基化转移酶;基因调控模型;*;*;DNA甲基化抑制基因转录的机制;直接干扰机制 (1);直接干扰机制 (2);间接机制;MeCP2;Model for methylation-dependent gene silencing. The structural element of chromatin is the nucleosomal core, which consists of a 146-bp DNA sequence wrapped around core histones. Acetylation of the histones causes an open chromatin config-uration that is associated with transcriptional activity. Methylated cytosines are recognized by methyl-CpG-binding proteins (MBDs), which in turn recruit histone deacetylases (HDACs) to the site of methylation, convert-ing the chromatin into a closed structure that can no longer be accessed by the transcriptional machinery.;DNA甲基化状态的遗传和保持： DNA复制后，新合成链在DNMT1的作用下，以旧链为模板进行甲基化。（缺乏严格的精确性，95%） 甲基化并非基因沉默的原因而是基因沉默的结果，其以某种机制识别沉默基因，后进行甲基化。 DNA全新甲基化。引发因素可能包括： DNA本身的序列、成分和次级结构。 RNA根据序列同源性可能靶定的区域。 特定染色质蛋白、组蛋白修饰或相当有序的染色质结构。 ;*;DNA甲基化的检测方法;二、组蛋白修饰;组蛋白修饰是表观遗传研究的重要内容。 组蛋白的 N端是不稳定的、无一定组织的亚单位，其延伸至核小体以外，会受到不同的化学修饰，这种修饰往往与基因的表达调控密切相关。 被组蛋白覆盖的基因如果要表达，首先要改变组蛋白的修饰状态，使其与DNA的结合由紧变松，这样靶基因才能与转录复合物相互作用。因此，组蛋白是重要的染色体结构维持单元和基因表达的负控制因子。;组蛋白修饰种类 乙酰化-- 一般与活化的染色质构型相关联，乙酰化修饰大多发生在H3、H4的 Lys 残基上。 甲基化-- 发生在H3、H4的 Lys 和 Arg残基上，可以与基因抑制有关，也可以与基因的激活相关，这往往取决于被修饰的位置和程度。 磷酸化-- 发生与 Ser 残基，一般与基因活化相关。 泛素化-- 一般是C端Lys修饰，启动基因表达。 SUMO（一种类泛素蛋白）化-- 可稳定异染色质。 其他修饰（如ADP的核糖基化）;Bryan M. Turner, nature cell biology, 2007;主要的功能基团;组蛋白的共价修饰;组蛋白修饰;组蛋白修饰 (2);组蛋白的乙酰化;组蛋白的甲基化;组蛋白乙酰化、甲基化以及DNA甲基化的关系;组蛋白的SUMO化;组蛋白共价修饰的功能;组蛋白修饰的检测方法;三、染色质重塑;核小体;核小体定位是核小体在DNA上特异性定位的现