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DOC格式论文，方便您的复制修改删减 紫杉醇的水溶性制剂 （作者:___________单位: ___________邮编: ___________） 【摘要】紫杉醇（paclitaxel, PTX）属于紫杉类抗癌药，1992 年 FDA 正式批准用于临床，证明其对多种恶性肿瘤具有明显抗癌活性， 包括卵巢癌、乳腺癌、肺癌、食管癌、头颈部肿瘤、胃癌等，是疗效 肯定、临床应用广泛的广谱抗肿瘤药物之一。由于紫杉醇几乎不溶于 水，主要是以聚氧乙烯蓖麻油与乙醇作为有机溶剂，因此用药前需用 大剂量激素预处理，而增加了一些严重的不良反应，并限制了某些患 者的使用。本文介绍了为改善其水溶性，近年出现的新制剂。药物载 体：脂质体，人血白蛋白微粒等；水溶性前药：多聚谷氨酸、DHA 等； 紫杉类的衍生物：BAY59-8862 ；BMS-184476 ；DJ-927 （口服）； BMS-275183 （口服）； RPR 109881A。或疗效提高，或毒副作用减低， 有一定程度的改善。 【关键词】紫杉醇 制剂 紫杉醇（paclitaxel, PTX）属于紫杉类抗癌药，是由紫杉类植物 中分离出的天然产品。早在上世纪60 年代，即发现美国西部紫杉树 干的粗提取物具有抗肿瘤活性［1］，1971 年Wani 等完成了紫杉醇的 DOC格式论文，方便您的复制修改删减 化学结构鉴定，1979 年Schiff 等发现了其稳定微管的独特作用机制 ［2］，自1983 年开始1 期临床试验，1992 年FDA 正式批准用于治疗 转移性卵巢癌，至今经过大量的临床试验，证明其对多种恶性肿瘤具 有明显抗癌活性，包括卵巢癌、乳腺癌、肺癌、食管癌、头颈部肿瘤、 胃癌等，是疗效肯定、临床应用广泛的广谱抗肿瘤药物之一。但临床 使用中由于紫杉醇几乎不溶于水相溶媒（在水中溶解度≤0.4 μM）， 目前临床使用Bristol-Myers 制药公司产品泰素（taxol），以及其 药厂生产的用类似配方制成的紫杉醇注射液，主要是以聚氧乙烯蓖麻 油（Cremephor EL）与乙醇（Ethanol）［1:1］作为有机溶剂。此类 有机溶剂使用临床存在如下问题：（1）给药需要专门抗油溶的输液管 道系统及过滤器；（2）可能导致急性的严重过敏反应，临床表现为呼 吸困难、血压下降、血管性水肿、荨麻疹等［3］，临床使用中为避免 严重过敏反应，用药前需进行以高剂量的糖皮质激素（如地塞米松）、 苯海拉明和H2 受体拮抗剂（如西咪替丁）组成的三联预处理，但仍 有 3%的患者出现威胁生命的严重不良反应［4］，此外，预处理大剂 量地塞米松的使用造成治疗相关的不良反应；（3）动物实验中，聚氧 乙烯蓖麻油可以引起某些神经元的轴突膨胀、囊泡变性和脱髓鞘病变 ［5］；临床上接受紫杉醇出现外周神经毒性的患者，也是由于脱髓鞘 病变和神经元退行性变［6］，但聚氧乙烯蓖麻油是引起该毒性的原因 之一，或是惟一原因尚不得而知。本文主要讨论针对上述问题为解决 紫杉醇水溶性近年研究所取得的进展，并且先行回顾紫杉醇的主要特 点。 DOC格式论文，方便您的复制修改删减 1 紫杉醇 1.1 结构式 紫杉醇分子是一个四环二萜类化合物：一个紫杉 烷环加一个四个元素组成的氧烷环，在C-2 和C-13 上还分别有一个 苯氧基和酯基侧链（见图1）。 1.2 紫杉醇结构中可修饰位点［7］ 见图2。 图1 紫杉 醇结构式图2 紫杉醇结构中可修饰位点 M 表示可以改造的位点，P 表示可作为前药，E 表示不可改造的位点 1.3 作用机制 微管是存在于真核细胞中的由微管蛋白装配成 的长管状细胞器结构，通过其亚单位的装配和去装配能改变其长度 ［8］。正常情况下，微管蛋白和组成微管的微管蛋白二聚体存在动态 平衡，紫杉醇主要结合到聚合状态的微管上，促进微管蛋白聚合成团 块和成束并使其稳定，抑制微管网的正常重组，使细胞在有丝分裂时 不能形成纺锤丝牵动染色体向细胞两极移动，导致有丝分裂停止，细 胞停留在 G2 期和 M 期直至死亡，抑制肿瘤细胞生长。进一步的研 究表明，紫杉醇在高浓度（临床血清浓度 0.45 μmol/L）和低浓度 （10nmol/L）下的作用机制是不同的。高浓度下，紫杉醇通过增加微 管二聚体的数