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肿瘤的免疫细胞疗法 摘要：随着人们寿命的增加，癌症逐渐成为了人类死亡的主要原 因之一。针对癌症的治疗也一直是全球的研究热点。传统治疗肿瘤的 手术疗法，放疗，化疗并不能从根本上消灭肿瘤细胞，往往有很高的 复发率。而肿瘤的免疫疗法为治愈癌症带来了新的希望。本文对免疫 疗法发展过程中出现的各种细胞疗法进行了介绍。 关键词 ：免疫疗法 LAK TIL CIK DC-CIK CAR-T 根据世界卫生组织 2014 年世界癌症报告，癌症是全球主要原因 死亡原因之一，2012 年约新增癌症病例 1400 万，癌症相关死亡病例 820 万。面对严峻的形势，全球投入了大量的人力和资源研究肿瘤产 生机制以及预防和治疗的方法。一直以来，肿瘤的临床治疗手段主要 是手术、放疗和化疗，虽然有一定的效果，但很难从根本上达到治疗 和控制肿瘤转移和复发的目的。近年来，肿瘤的免疫疗法的发展为解 决这一难题带来了希望。 免疫疗法的根源可以上溯到 1897 年，化学治疗的建立者 Paul 1 Ehrlich 提出“魔术子弹”概念（magic bullet concept） 。他认为，靶向药物 理论上能够有效地攻击病原体而对健康的组织无害，并且提出免疫系 统能够防止肿瘤发生，抗体是一种能确定目标而不伤害机体的“魔术子 弹”。然而他并没在肿瘤细胞上找到特定的免疫原性受体。因此癌症的 研究也没有成为他的主要工作。Ehrlich 提出的靶向治疗理念并不是 严格上的免疫疗法，因为很多化学药物对于生物分子或细胞也有靶向 2 的作用，直到 1875 年“杂交瘤”制备单克隆抗体技术的发明 才奠定了 免疫疗法的基础。免疫疗法的另一基石是 Burnet 和 Thomas 提出“免疫 监视” （immune surveillance）概念。他们认为免疫系统一直在监视着体 内的各种细胞，一旦出现癌变就会启动杀伤功能，而肿瘤的发生是免 3 疫系统失调造成的 。然而裸鼠模型的研究发现，免疫系统缺陷的小 4 鼠肿瘤发生率并未显著提高 。这一发现打击了“免疫监视”概念，也使 得免疫疗法的发展出现了停滞。但随着众多肿瘤特异性抗原的发现 5 6 和 T 细胞受体（T cell receptor, TCR） 、共刺激因子 、抗原提呈细胞 7 （ cell, APC） 等免疫作用机制的发现是免疫治疗的研究再次得到发展。 临床上第一次利用单克隆抗体治疗肿瘤是 1980 年，通过对非霍奇金 8 淋巴瘤患者静脉注射单抗，肿瘤细胞的生长暂时被抑制 。自 1997 年 9 第一个抗肿瘤抗体药物 Rituximab 被批准上市后，目前已有约 250 种 药物上市或临床在研 10。 除了直接注射抗体、细胞因子等激活人体自身免疫系统外，还有 一类免疫疗法通过直接向病人输入激活的免疫细胞来治疗癌症，又称 为“免疫细胞疗法”或“细胞疗法”。免疫细胞疗法到目前为止至少有以 下五种类型： 淋巴因子激活的杀伤细胞（lymphokine activated killer cells, LAK cells）疗法 LAK 细胞首次发现是通过肿瘤患者外周淋巴细胞 在含有高剂量的白介素-2 （interleukin-2，IL-2）的培养液中短期培养诱 导产生，能够杀伤新鲜分离的实体瘤细胞和体外培养的瘤细胞 11。 LAK 是一种 T 细胞和自然杀伤细胞（natural killer cells ，NK cells ） 成 的混合物。在体外实验中，这两种细胞都表现出了对于广谱肿瘤细胞 的非主要组织相容性复合体限制性（non-major histocompatibility complex-res