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药理学第7版肾上腺皮质激素类药物课件 第三十五章 肾上腺皮质激素类药物 Adrenocorticosteroids 内容提要 醛固酮 肾 aldosterone 盐皮质激素 上 去氧皮质酮 mineralocorticoids 腺 desoxycorticosterone 皮 糖皮质激素 氢化可的松 hydrocortisone 质 glucocorticoid 激 素 性激素类 sex hormones 内容提要 糖皮质激素盐皮质激素促 皮 质 激 素 及 皮 质 激 素 抑 制 药 教学基本要求 掌握:糖皮质激素类药物的药理作用及作用机制、临床应用、不良反应及应用注意事项。 熟悉:肾上腺素皮质激素的分类、体内过程。 了解:皮质激素的构效关系和作用原理。第一节 糖皮质激素 第一节 糖皮质激素【构效关系】 1 共同的有C 的酮基,C 的羰基,4.5的双键,C 的 羟 3 20 17 基;盐皮质素C17位上无羟基; 2 C11上为酮基的属前体物,经肝还原转化才具活性; 3 C1-2为双键时,抗炎及对糖代作用强; 4 C9引入F,C6引入-CH3,抗炎强,H2O,Nacl代谢弱。 由此获得了多种新型药物。第一节 糖皮质激素 HSP70 R IP IP IP IP HSP90 S (不稳定) R IP IP S S S S 激素-受体 R* R* 二聚体(激活) DNA S 生物效应 CBG S R* S GRE S R* 功能蛋白 pre- 转录复合体 mRNA 编辑 mRNA (RNA聚合酶等)) 细胞核 细胞浆 糖皮质激素(GCS)基本作用模式 CBG:皮质激素转运球蛋白;S:糖皮质激素 ;R:糖皮质激素受体; R*:激活的糖皮质激素受体; HSP:热休克蛋白;IP:免疫亲和素第一节 糖皮质激素 【体内过程】 80%与皮质激素转运球蛋白结合, 10%与白 蛋白结合。 雌激素 肝、肾功能↓时、游离↑,易 致不良反应。肝代谢、肾排泄 可的松和泼尼松需在肝内转 化为氢-考和泼尼松龙后 才能发挥作用,严重肝病 时只宜用经转化后的如氢-考 或泼尼松龙。与酶诱 导剂合用时需加大GCS用量。第一节 糖皮质激素 调节作用方式: ①直接调节功能蛋白表达: 如脂皮素-1,细胞因子,NO、环氧酶-2 ② 允许作用: 除自身调节外,同时具有调节其他神经递质或激素的作 用。如儿茶酚,ATⅡ ③ 快速作用: 如GCS对ACTH的负反馈,对神经细胞的电生理效应只需数 秒或数分钟时间。 第一节 糖皮质激素 【生理作用】 1.糖代: 加速↑糖原异生 降低外周组织对G、S的摄取和利用 血糖↑ 2.蛋代: 促进皮肤、肌肉、骨骼、淋巴腺蛋白质分解 抑制合成 负氮平衡 影响生长发育、伤口愈合第一节 糖皮质激素 3.脂代: 促进分解,抑制合成 血中游离脂肪酸增加,胆固 醇含量增加 脂肪重新分布。 4.水、盐代谢: 长期大量用可致水钠潴留 抗VD的 作用,降低钙的吸收,促进排泄 导致低钙、低磷、 脱钙。第一节 糖皮质激素 【药理作用】1. 抗炎作用:非特异性,强,各种原因所致类症反应均有效。1 早期:抑制渗出,缓解症状,改善全身状况。2 后期:抑制毛细管和成纤维C增生。延缓肉茅组织的形成,减轻后遗症。 抑制炎症体征的同时,也降低机体防御功能。第一节 糖皮质激素 机理: 1 抑制炎症细胞功能: ① 抑制白细胞和巨噬细胞的渗出和游走 ② 抑制炎症相关细胞因子TNE表达及生物效 应; ③ 抑制粘附分子及某些趋化因子的表达→抑制 炎症细胞向炎症部位的游走和聚集; ④ 促进炎症细胞的凋亡第一节 糖皮质激素 2 抑制炎症介质合成和释放: 诱导产生脂皮素为抑制性蛋白 →→抑制磷酯酶 A 活性→↓花生四烯酸生成→↓PG、白三烯类 2 炎性介质合成同时还可抑制磷酯酶A 、环氧酶 2 -2和诱生型NO合酶的表达→↓相关介质的产生。3 抑制炎症效应: ① 稳定溶酶体膜?↓释放; ②↑血管对儿茶酚的敏感性?↑张力↓通透性; ③ 抑制NOS活性,NO生成↓;第一节 糖皮质激素 作用复杂,认为与以下因素有关:1 ↓血管通透性;2稳定溶酶体膜; 3炎症过程中的酶系统; 4N、单核C、巨噬C的聚集;5磷酯酶A 的活性;26 阻塞膜孔;7DNA合成; 8细胞因子的产生与释放; 9 诱导ACE降解缓激肽; 10 ?NOS活性,NO生成↓;第一节 糖皮质激素2. 抗免疫作用:?作用于免疫过程中多个环节 ?小剂量抑制细胞免疫 ?大剂量干扰体液免疫 特点: ?抑制巨噬细胞处理,吞噬抗原 ?抑制免疫母细胞的增殖和分裂;抑制B细胞转化为浆细胞