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药理学 第四十七章 抗恶性肿瘤药 Antineoplastic Drugs 抗恶性肿瘤药物的分类。 抗恶性肿瘤药物的药理作用和耐药性机制。 常用的细胞毒类抗恶性肿瘤药物。 影响核酸生物合成的药物（抗代谢药）； 影响DNA结构与功能的药物； 干扰转录过程和阻止RNA合成的药物； 抑制蛋白质合成与功能的药物。 内容提要 教学基本要求 熟悉 噻替派、白消安、卡莫司汀、卡铂、博莱霉素、 鬼臼毒素衍生物、多柔比星、柔红霉素、三尖杉生物碱类、L－门冬酰胺酶、三氧化二砷的作用机制、适应证及不良反应；细胞毒抗肿瘤药应用的药理学原则和毒性反应。 了解 非细胞毒类抗肿瘤药作用机制和有关药物进展。 恶性肿瘤的治疗方法 手术 放疗 化疗（药物治疗） 免疫治疗 中医治疗 第一节 抗肿瘤药物的药理学基础 一、抗肿瘤药的分类 1. 细胞毒类 传统化疗药物，主要通过影响肿瘤细胞 的核酸和蛋白质结构与功能，直接抑制 肿瘤细胞增殖或（和）诱导肿瘤细胞凋 亡（apoptosis）的药物，如抗代谢药和 抗微管蛋白药等。 2. 非直接细胞毒类 是一类发展迅速的新作用机制的药物，主要针对肿瘤分子病理过程的关键调控分子为靶点的药物，如调节体内激素平衡药物和分子靶向药物（单克隆抗体类和小分子化合物类）等。 第一节 抗肿瘤药物的药理学基础 二、抗肿瘤药的药理作用和耐药机制 (一) 细胞毒类抗肿瘤药的作用机制 1. 细胞生物学角度 肿瘤细胞的共同特点：增殖基因被开启或激活，分化基因被关闭或抑制?无限增殖状态。 机制：抑制增殖；诱导分化；诱导死（凋）亡。 第一节 抗肿瘤药物的药理学基础 1 2 3 2001年生理学或医学奖： 1. Leland Hartwell (1939-, USA); 2. Paul Nurse (1949-, UK); 3. Timothy Hunt (1943-, UK) 细胞增殖周期动力学 生长比率（growth fraction，GF） 控制点（check point） 第一节 抗肿瘤药物的药理学基础 图 1 细胞增殖周期及药物影响时相示意图 第一节 抗肿瘤药物的药理学基础 细胞周期非特异性药物（cell cycle nonspecific agents，CCNSA）：如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物等，能杀灭处于增殖周期各时相的细胞甚至包括G0期细胞。 第一节 抗肿瘤药物的药理学基础 细胞周期特异性药物（cell cycle specific agents，CCSA）：如作用于S期细胞的抗代谢药物，作用于M期细胞的长春碱类药物，仅对增殖周期的某些时相敏感，对其他时相和G0期细胞不敏感。 第一节 抗肿瘤药物的药理学基础 2. 生物化学角度 干扰核酸生物合成； 直接影响DNA结构与功能； 干扰转录过程和阻止RNA合成； 干扰蛋白质合成与功能； 调节激素平衡。 第一节 抗肿瘤药物的药理学基础 脱氧核苷酸 DNA RNA（rRNA、 mRNA、核蛋白体） 蛋白质 酶 微管 柔红霉素、依托泊苷 抑制拓扑异构酶II 抑制DNA合成 放线菌素D 嵌入DNA 抑制RNA合成 长春碱类 抑制微管聚合 6-巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤 抑制嘌呤合成 抑制核苷酸转变 甲氨蝶呤 抑制嘌呤合成 抑制dTMP合成 阿糖胞苷 抑制DNA聚合酶 抑制RNA功能 三尖杉酯碱 抑制蛋白质合成 L-门冬酰胺酶 使门冬酰胺脱氨 抑制蛋白质合成 5-氟尿嘧啶 抑制dTMP合成 博来霉素 损伤DNA，阻碍修复 烷化剂、顺铂、丝裂霉素 与DNA交叉联结 嘌呤合成 嘧啶合成 核苷酸 图 2 抗恶性肿瘤药药理作用的生化机制 (二) 非细胞毒类抗肿瘤药的作用机制 随着分子水平对肿瘤发病机制和细胞分化增殖和凋亡调控机制认识的深入，开始寻找针对肿瘤分子病理过程的关键调控分子等为靶点的药物，这些药物实际上超越了传统的直接细胞毒类抗肿瘤药。 第一节 抗肿瘤药物的药理学基础 (三) 耐药性产生的机制 1. 获得性耐药