有机溶剂残留量研究规划性 主讲人许真玉SFDA药品审评中心文档.pptVIP

质量标准的制订和修订 ? 第三类溶剂： ? 临床用质量标准：根据临床研究结果，至 少需将有残留的溶剂订入标准 ? 试行 / 正式标准：根据多批中试和工业化生 产规模研究结果，在临床用质量标准基础 上进一步完善、修订后形成。 质量标准的制订和修订 ? 一般采用 ICH 中的限度，其他特殊因素也一 并考虑： ? PDE 值是以成人体重 50kg 计算得到的，对于 体重不足 50kg 的患者，如衰弱的患 者、妇 女，儿童、幼儿、婴儿等，可依据具体情 况，必要时需调整。 质量标准的制订和修订 ? 浓度限度是以每日剂量为 10mg 进行计算的， 可结合药物临床应用的一些特点，如给药 途径、用药剂量、用药周期、适应症等， 可依据具体情况，必要时需调整 ? 综合考虑各种因素，注意相互之间的关联。 检测方法的建立及方法学验证 ? BP ? 药物：水溶性药物 ? 溶剂：二氯甲烷、苯、乙睛、氯仿、二氧 六环、吡啶 ? 方法：顶空进样 GC 法（顶空处理条件、气 相检测条件） ? 供试品溶液：采用水为溶剂 ? 对照品溶液：采用二甲亚砜溶解，再采用 水稀释。 检测方法的建立及方法学验证 ? 常用检测方法： GC 法 ? 特点：灵敏度较高，选择性较好，所需样 品用量较少 ? 检测条件的确定：结合药物和待检溶剂的 性质，通过方法学研究确定，建议尽量采 用同样的检测条件控制尽量多种类的有机 溶剂。 检测方法的建立及方法学验证 ? 进样方法： ? 溶液直接进样：沸点高的溶剂 ? 顶空进样法：沸点低的溶剂、样品干扰测定 ? 配制供试品溶液、对照品溶液的溶剂。 ? 供试品溶液： ? 溶液直接进样法：水或其他合适 ? 顶空进样法：水或不挥发的酸、碱液；非水溶性药 物，采用 N ， N －二甲基甲酰按或二甲基甲砜 ? 对照品溶液：与供试品溶液相同 检测方法的建立及方法学验证 ? 方法学验证 专属性 检测限 定量限 线 性 准确度 耐用性 ? 以上为一情况，需根据品种具体的有机溶 剂使用和残留情况，科学合理的进行方法 学研究。 检测方法的建立及方法学验证 ? 专属性：考察在其他成分，如检测所用的 溶剂、可能残留的其他溶剂、主成分、其 他杂质等存在的条件上，能否准确测出待 检溶剂残留量 ? 检测限：考察能否将残留的少量或微量的 有机溶剂检出 ? 定量性：考察能否将残留的少量或微量的 有机溶剂定量检出 检测方法的建立及方法学验证 ? 线性：考察残留溶剂有浓度（或量）与色 谱峰面积是否直接成正比关系。 ? 准确度：考察检测结果是否能够代表产品 的实际情况。 ? 耐用性：考察测定条件发生细小变动时， 测定方法和结果是否仍准确可靠。 常见问题分析 ? 溶剂使用方面 ? 突出问题：不合理的使用了第一类溶剂 ? 实例 1 ：某精神神经药物采用四氯化碳作为 一酯类中间体的重结晶溶剂 ? 对策：重新评价四氯化碳使用的合理性， 一般不建议采用第一类溶剂作为中间体的 精制溶剂。 有机溶剂残留量研究 规划性 主讲人：许真玉 国家食品药品监督管理局 药品审评中心 ? 前言 ? 有机溶剂的分类 ? 药物中有机溶剂的引入 ? 确定何种溶剂需进行残留量研究的原则 ? 质量标准的制订和修订 ? 检测方法的建立及方法学验证常见问题分 析 ? 需要关注的问题 前 言 ? 定义：药物中的残留溶剂系指在原料药或 辅料的生产过程中，以及在制剂制备过程 中使用或产生的，但在工艺过程中未能完 全去除的有机溶剂。 ? 研究的性质：杂质研究的范畴 前 言 ? 研究的发展： ? 随着对有机溶剂毒性研究的不断深入而发展： 各种相关组织的研究资料和数据越来越丰富、 具体。 ? 随着对药物安全有效、质量可控的不断追求而 发展：力求将伴随药物的不安全因素降至更低。 前 言 ? 国内外主要相关指导原则和文件 ? ICH Q3c 杂质：残留溶剂的指导原则 ? FD ： Guidence for Industry:Q3c Impurities:Residual Solvents ? EMEA:Position Paper on Specification fro Class 1 and Class 2 Residual Solvents in Active Substances ? 化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则 （起草中） 前 言 ? 国内研究现状：越来越