5.3杂质检查方法.pdf

三、杂质的检查方法 检查药物中存在的微量杂质，首要的问题就是要选择一个专属性强的方法，使药物对其 所含微量杂质的检测也不产生干扰。所以药物中杂质的检查主要是依据药物与杂质在物理性 质或化学性质上的差异来进行。药物与杂质在物理性质上的差异，主要指药物与杂质在外观 性状、化学反应特性、分配或吸附以及对光的吸收等性质的差别。 有机杂质在药品质量标准中的项目一般采用如下方法命名： 1．以杂质的化学名称作为项目名称 当杂质是已知化合物时(特定杂质) ，就以该化合 物的化学名称作为质量标准中的项目名称；例如卡比马唑及其片剂中的甲巯咪唑，阿司匹林 中的游离水杨酸。如果杂质无通用的简称，可选用适宜的简称，如肾上腺素中的“酮体”。如 果杂质亦无相应的简称，可使用“杂质A”、“杂质B”或“杂质Ⅰ”、“杂质Ⅱ”等作为特定检查的 项目名称。 2 ．以某类杂质的总称作为项目名称 当杂质不能明确为单一物质而又为某一类物质时， 则以这类物质的总称作为项目名称 杂质限量的确定要合理，在确保用药安全有效的前提下，应考虑到生产的可行性及批与 批之间的正常波动，还要考虑药品本身的稳定性。杂质限度的制订应考虑如下因素：杂质及 含一定限量杂质的药品的毒理学研究结果；给药途径；每日剂量；治疗周期；给药人群；杂 质药理学可能的研究结果；原料药的来源；在保证安全有效的前提下，药品生产企业对生产 高质量药品所需成本和消费者对药品价格的承受力等。原料药与制剂的杂质限度如表： 药物 最大日剂量 报告限度a 鉴定限度b 质控限度c ≤2g 0.05% 0.10%或1.0mg 0.15%或1.0mg 原料药 ＞2g 0.03% 0.05% 0.05% 制剂 ≤1g 0.1% ＞1g 0.05% ＜1mg 1.0%或5μg 1~10 mg 0.5%或20μg ＞10mg～2g 0.2%或2mg ＞2g 0.10% ＜10mg 1.0% 或 50μg 10～100mg 0.5%或200μg ＞100mg～2g 0.2%或3mg ＞2g 0.15% 杂质检查常用的方法包括：化学方法、色谱方法、光谱方法和物理方法等。 （一）化学方法 1 当药物中杂质与药物的化学性质相差较大时，可选择合适的试剂，使之与杂质发生化学 反应，产生颜色、沉淀或气体，从而检查杂质的限量。采用化学检查法除了对杂质进行半定 批注 [A1]: 量检查外，还可采用滴定法和重量法对杂质进行定量测定。 例如，氯硝柳胺药品标准中有生产原料2-氯-4-硝基苯胺和5-氯水杨酸的检查， 5-氯水 批注 [A2]: 杨酸可以与三氯化铁试液反应生成紫色配位化合物。采用灵敏度法进行检查。方法：取本品 0.50g，加水10ml ，煮沸2 分钟，放冷，滤过，滤液加三氯化铁试液数滴，不得显红色或紫 色。2-氯-4-硝基苯胺分子结构含有芳伯氨基，可以发生重氮化-偶合反应而呈色。采用对照 法检查。方法：取本品0.10g，加甲醇20ml ，煮沸2 分钟，放冷，加盐酸溶液(9→100)使成 50ml ，滤过，取滤液10ml ，加亚硝酸钠试液5 滴，放置10 分钟