2.5病理生理学病理生理学.pdf

05 经典与现代药物发现 aa 经典与现代药物发现 经典药物发现 现代药物发现 Hypothesis-driven Observation driven medication Clinical relevance pethidine (1939) Folkman, J. Nat Rev Drug Discov . 2007 Apr;6(4):273-86. 经典与现代药物发现 经典药物发现 现代药物发现 Hypothesis driven Observation driven • 化学家提供化合物，生物学家利用 • 生物化学家利用纯化蛋白（靶点） 组织、细胞或动物进行筛选； 对化合物进行亲和力筛选； • 生物学家根据所关注的表型挑选 • ‘苗头’化合物通过体外功能检测 ‘活性’化合物； 确立； • 可确定作用机制（但非必要） • 通过疾病动物模型评估药物作用； • 项目的起点通常为先导化合物或者 • 项目的起点通常为假设的疾病靶点 某一病理或生理现象 经典与现代药物发现所存在的缺点 经典药物发现 现代药物发现 Hypothesis driven Observation driven • 确定作用机制比较困难或者存在滞 • 所选‘靶点’的成药性问题； 后的问题； • 先导化合物的发现成功率低且成本 • 筛选策略、关键路径随机偶然问题； 极高； • 药物化学家对先导进行构效关系分 • 对于‘脱靶效应’的预测能力不及 析及结构优化时比较困难 预期 经典与现代药物发现所存在的问题 经典药物发现 现代药物发现 Hypothesis driven Observation driven • 药物作用的分子机制不明确 • 研究的对象为‘药物-靶点’关系而 • 筛选通量较低 非‘药物-疾病’关系 • 药物发现的关键取决于先导化合物 • 标准化、简单化，同一靶点需要面 及疾病模型表型 对更激烈的同行