2.3 家族性高胆固醇血症.pdf

家族性高胆固醇血症 familial hypercholesterolemia, FH 学习目标 1. 认识FH主要相关基因与遗传方式 2. 掌握LDLR基因突变导致FH的致病机制 3.理解PCSK9抗体治疗FH的分子机制 病例介绍 • 患者：王先生，45岁，在家突发胸骨后闷痛， 伴乏力，大汗，黑矇，昏厥，胸痛持续不缓解， 送至医院急诊：心率100bpm, 血压 180/130mmHg; 心电图：前壁ST段抬高，符合 急性心肌梗死。冠状动脉造影显示为严重的冠 状动脉三支病变，LAD （冠状动脉左前降支） 植入两枚支架。 什么原因导致王先生发生心梗？ • 患者王先生血脂检查：TG 1.56mmol/L, HDL-C 0.87mmol/L, TC 10.09mmol/L(390mg/dL)，LDL-C 8.07mmol/L(311mg/dL) • 家族史：王先生的哥哥有早发冠心病；其母亲， 外祖父和2个舅舅均死于冠心病； • 高血压3年，BP140/90mmHg,未药物治疗；偶有胸 闷、心慌； • 个人史：吸烟15年, 2支/ 日；肥胖，不爱运动 • 王先生最重要的风险因素应该是严重的高脂血症， 结合其早发冠心病家族史，考虑家族性高胆固醇 血症可能性大 王先生的基因突变检测  LDLR基因的 14号外显子 发生 c.2000delG 移码突变  杂合FH 明确诊断： LDLR基因突变 导致的家族性 高胆固醇血症 家族性高胆固醇血症临床表现 家族性高胆固醇血症是一种遗传异常导致的血 脂代谢病，特征是血浆胆固醇水平显著升高，特 别是显著高于正常水平的低密度脂蛋白胆固醇 LDL-C，导致早发性动脉粥样硬化，进而诱发冠心 病和卒中。 临床表现与体征 血浆LDL胆固醇水平显著升高； 黄色瘤：肌腱、肘膝臀部皮肤最为常见； 角膜弓：胆固醇沉积于角膜周围形成的白色环 动脉粥样硬化与诱发的心血管疾病：早发冠心病最常 见，严重者可累及主动脉瓣及瓣上病变 黄色瘤 黄色瘤 黄色瘤 角膜弓 家族性高胆固醇血症FH相关的主要基因 • 查询pubmed gene数据库，可检索到与FH相关的 基因有52个； • 导致FH最常见的基因是4个： —LDLR; (95%) (MIM,606945; AD) —ApoB; (2-5%) (MIM,107730; AD) —PCSK9; (1%) MIM,607780; AD) —LDLRAP1; (1%) (MIM,605747; AR) • LDLR基因突变最为常见 Marina C. et al. Eur. Heart J. 2014(35):2146-2157 家族性高胆固醇血症FH相关的主要基因 Sniderman AD., et al., Severe hypercholesterolemia: diagnosis and management. JACC 2014; 63: 1935-47 胆固醇主要通过LDL受体被摄取 • 此处添加LDLR的胞吞过程图片（英文教材） Thompsom Thompson Genetics in Medicine, 8th version PCSK9的作用方式：靶向LDL受体至溶酶体降解 小结 • 家族性高胆固醇血症有遗传异质性，相关的基因主要 有四个，表现为单基因遗传方式； • 常见相关基因是LDLR，ApoB ，PCSK9，LDLRAP1， 这四个基因表达的蛋白质功能与LDL受体途径有关； • 临床表型特征是显著升高的血浆LDL胆固醇水平，患者 出现黄色瘤、角膜弓，早发动脉粥样硬化，早发性冠 心病； • FH是可治疗的代谢遗传病，患者、特别是纯合子患者 应该尽早采取治疗措施，强化降脂。