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* 房室模型的判定 第3章 药代动力学模型 一、药物浓度－时间曲线（药时曲线） 药峰 浓度 最低中毒浓度 最低有效浓度 代谢排泄过程 达峰时间 潜伏期 持续期 残留期 时间 血 药 浓 度 安全范围 吸收分布过程 第1节 房室模型 二、房室模型理论 （一）开放式一室模型 Xt=X0 e-kt 积分后 取对数 K：消除速率常数 1.静脉注射给药 2．血管外途径给药的药物代谢动力学 解上述微分方程，得到给药后的血药浓度时间曲线： 存在一滞后时间（lag time, t0） 3．静脉滴注药物代谢动力学 假定静脉滴注给药速率为k0, 得到体内药量的速率方程 血药浓度-时间曲线方程 解方程 当时间t 趋于无穷大时 定义任意时间血药浓度与稳态浓度比为fss, 即： 从而可以计算血药浓度达到稳态浓度的某一分数fss所需要的时间长短。 假定该时间相当于nt1/2，由3-19式得到： 静脉滴注给药存在下列特征： 1) 按恒速滴注给药， 血药浓度随时间递增，当时间趋无穷大时， 血药浓度达稳态。对于同一药物，稳态浓度大小取决于滴注速率。 2) 达到稳态某一分数所需要的时间长短取决于半衰期，而与滴注速率无关。当时间相当于3.32t1/2,时，血药浓度相当于稳态浓度的90%， 当时间相当于6.64t1/2时，血药浓度相当于稳态浓度的99%。 3)已知期望血药浓度，可以确定静脉滴注速率k0 （二）开放式二室模型 中央室 Ke(k10) 药物 周边室 k12 k21 中央室 血液、细胞外液、血流丰富的心、肝、肺，脾、肾 周边室 血流贫乏的肌肉、脂肪、皮肤等 假定：药物仅从中央室消除 B A a b 分布相(a相） 消除相（b相） t logC Ct=A e- a t + B e- b t 中央室 Xc，Vc Ke(k10) 药物 周边室Xp。Vp k12 k21 dXc dt =-(k12+k10)Xc+k21Xp dXp dt =k12Xc- k21Xp 经拉普拉斯转换 计算药代动力学参数的程序 PCNONLIN, 3P87, 3P97, PK-BP-NI等 实测值 残差法 第2节 统计矩理论为基础的非房室模型 概述 是以概率论和数理统计学中的统计矩方法为理论基础，对数据进行解析一种方法。 统计矩(Statistical Moment)的概念： 统计矩的特征参数*** 1.零阶矩 AUC 反映体内药物量 2.一阶矩 MRT (mean residence time) 平均驻留时间 反映速度的参数 3.二阶矩 方差(variance of mean residence time，VRT) 反映MRT的差异 统计矩的优点： 不依赖动力学模型 用统计矩的条件： 药物的体内过程属线性动力学 各阶统计矩的计算 1.零阶矩 2.一阶矩 3.二阶矩 误差大、结果不肯定、应用价值小，故不用 用统计矩计算药代动力学参数 一、清除率 是指单位时间内多少表观分布容积内的药物被清除掉。 对于血管外途径给药，则： 二、MRT与半衰期关系 1. i.v.给药 2. 血管外给药 MAT：平均吸收时间 MAT＝1/Ka 3.短时间静脉滴注给药 T为滴注时间 三、稳态表观分布容积 Vss可在药物单剂量静注后通过清除率与平均驻留时间积进行计算 非房室模型和房室模型的优缺点比较 统计矩的优点： 1.不依赖动力学模型，只要求药物的 体内过程属线性动力学 2.解决了不能用房室模型拟合的问题 3.可取代房室模型分析 统计矩的缺点： 不能提供血药浓度-时间曲线的细节，只能提供总体参数。 第3节 生理药物代谢动力学模型 一、生理药物代谢动力学模型的基础 性质：建立在机体的生理、 生化、解剖和药物热力学 性质基础上的一种整体模型 二、药物在组织中的命运 药量变化速率=进入速率-输出速率-消除速率+合成速率 血流灌注速率限制性模型(perfusion-rate limited) 药物进入组织中的速率主要受组织血流灌注速率的控制 膜限制模型(membrane limited) 毛细血管膜的通透性成为药物进入组织的主要限制因素。如脑、睾丸等 基于生理特性的组织房室模型 肝清除率(Hepatic clearance,CLH ) 概念：在单位时间内肝脏清除药物的总量与当时血浆药物浓度的比值。 CLH = QH (Cin-Cout) Cin Cin Cout EH EH = Cin-Cout Cin = QH × EH QH：肝血流量 Cin ：肝入口处血药浓度 Cout ：肝出