02章新药研究与开发概论.pptxVIP

第四章 新药研究概论（Outline of Drug Research）;一、新药的研究与开发;二、创制新药的四要素 ;靶标的确定 ;模型的建立;先导物的发现 ;先导物的优化 ;三、药物分子设计的策略基础 ;第二节 分子的多样性－先导化合物的发现（Molecular Diversity－Lead Discovery）;青蒿素;青蒿素（Artemisinin）;红霉素类 ;洛伐他汀 ;因而有很高的特异性抑制作用。Lovastatin分子中的六氢萘片断是维持与酶发生紧密结合的疏水性基团，对抑制作用起重要作用[4]。二羟基戊酸以开环的形式与酶相结合，内酯本身没有活性。六氢萘环对抑制过程起辅助作用，可用其他结构替换，例如氟伐他汀[5]（Fluvastatin）、阿托伐他汀[6]（Atorvastatin）和罗素他汀（Rosuvastatin）等分别用吲哚环、吡唑环和嘧啶环替代六氢萘环，仍有很强的抑制活性，但共同特点是有相当的疏水性 ;石杉碱 ;;二、组合化学 （Combinatorial chemistry）;;组合化学同传统有机合成的不同点是从一组化合物的结构分析并设计化合物的合成路线。将一组化合物的共同结构称作结构骨架（Scaffold）或结构模板（Template），连接于结构骨架的基团或片段是具有相同功能基的多种组建模块（Building block），连接的方式是通过同种成键反应实现的。所以，组合化学认为化合物是由连接于结构骨架上若干组建模块所组成的分子。组建模块越多，生成的化合物数量越大。组建模块的拼接可以成线性结合，生成的化合物成线性分子。;;合成组合库，可用固相法或液相的方法。固相合成（Solid-phase synthesis）是将反应物连接在树脂上，在连接的树脂上进行化学反应，常用于多步骤和重复性的合成反应，制备大容量的化合物库。由于中间体和产物与树脂相连，为使反应完全，常常可加入过量试剂，在反应后经简便地过滤和洗涤除去多余的试剂。当今的组合化学主要用固相有机合成，合成大容量化合物库的最有效方法是合－分法（或称混合－均分法，Split-pool method） ;;制备3×3×3化合物库的模式图。可以看出，通过两次混合－均分的三次操作，共生成27个化合物，分布在三个容器中，每个容器中有9种化合物。合－分法得到一个树脂粒上只有一个化合物的混合物样品，可用多种方法进行生物学评价，虽然所得到的连接树脂的化合物可以用水溶性的酶或蛋白直接测定其活性，但最好将化合物切割下来,在溶液中测定活性。由于每组混合物的合成的最后一步所用的模块是确定的，这为揭示有活性化合物库的结构提供了很大方便 ;1、二肽肽酶IV抑制剂脂肪腈化合物库;模拟Xaa-Pro残基，得到环己基甘氨酰-2-氰基吡咯烷，N端的伯氨结合于酶的P2域，抑制DPP-IV的活性IC50=3 nM，进而认为N-取代的甘氨酰氰基吡咯烷活性更强，采取平行合成方法，将200种N-取代的甘氨酸与树脂连接的N-溴代乙酰基脯氨酸作亲核取代反应，裂解掉树脂，得到N-取代的甘氨酰脯氨酰胺库，在液相中以三氟乙酸酐脱水，再用氨中和得到目的库。;N-取代的甘氨酰氰基吡咯烷 ;200个目的物中含硝基吡啶基的化合物对人血浆DPP-IV呈现强抑制作用，IC50 = 8.7 nM，为消除硝基潜在的毒性，经药物化学变换，得到氰基吡啶取代的甘氨酸化合物，IC50 = 7 nM，该化合物选择性很高，口服试验表明对大鼠和人DPP-IV抑制，可维持GLP-1水平4小时;2、依赖于周期蛋白的激酶4抑制剂;首先，根据CDK2的晶体结构用同源模建方法构建了CDK4三维结构。 其次，用LEGEND软件全新设计了1000个结合于深部狭窄的ATP作用部位，这1000个虚拟出的化合物均为全新分子。 然后，应用SEEDS程序剖析药效团，并以生成的药效团作为提问项，搜寻ACD库。挑选出4884个分子量低于350的化合物，其中可购买到的有380个，经CDK4筛选，18个苗头化合物的IC50为15-500 μM。按照结构类型分为4类，结构为二芳基脲，环脲和环硫脲，氨基嘧啶和氨基三嗪，蝶啶 ;二芳基脲;IC50 = 44 μM;三、组合生物合成;组合生物合成（Combinatorial biosynthesis）整合了基因重组技术与组合化学策略，将产生次级代谢产物的酶系编码的基因克隆到微生物细胞中，由于产生了多种变异的酶系，这会使该微生物产生多种本不存在的物质，即非天然的天然物质，实现分子的多样性。 聚酮（Polyketide）类化合物是一大类具有多样性结构的天然产物，大多是由放线菌或真菌产生的次级代谢产物。许多聚酮化合物具有抗菌或抗癌活性，例如红霉素、柔红霉素（Daunorubicin）、四环素、利福霉素（Rifamycin）、