原料药工艺变更--XXXX0320上海.pptx

;主要内容 一、概述 二、变更研究的基本原则 三、原料药制备工艺变更的几种情况 四、原料药工艺变更研究的主要思路 五、原料药工艺变更研究的分类及申报资料要求 六、结语;一、概述; 变更是指和药品相关的各种信息的改变，包括在生产、质量控制、安全性、有效性等方面所发生的变化。变更贯穿于药品整个生命周期之中。 “Change is the only constant” －－“变化是唯一的永恒”; 变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。 Change may generate “risk” －－变化可能产生“风险” ;;所涵盖的变更及变更研究项目:;变更原料药生产工艺;地位 原料药的制备工艺研究是药物研究和生产的重要组成部分，处于药物研发的基础，药品质量形成的重要环节。 作用 设计并打通工艺路线，制备目标化合物 优化工艺路线，提高产品质量，降低生产成本 实现从实验室研究向工业化生产转化，并在工业化生产条件下生产出质量符合要求的产品 为制剂生产提供品质优良的原料;优良的工艺 可行性－采用申报的工艺路线是否能够制备出目标化合物 。 可控性－重现性要好，要能保证不同批次之间产品质量的一致性，并符合质量标准的要求 合理性－工业化的可行性，工艺路线对原材料、设备、反应条件等的要求；溶剂、试剂选用：优选低毒性;环境保护和劳动保护;成本核算;;工艺变更研究存在的主要问题; 2)关注重点的错位 对原料药的制备工艺进行了重大的技术革新和技术创造创造，重视收率的提高、成本的降低，忽视对产品的质量变化进行研究,对工艺变更研究重视程度不够;; 4)工艺研究与质量研究脱节 　　忽视药物研发和生产的系统性和各环节的整体关联性 　　　　　质量源于设计 　　　　　过程决定质量 　　　　　检验揭示品质;;基本原则;;;关联关系 ;;;;;;;;;总体思路;; ;实例1. 黄连素----提高产品质量;; 后采用新的工艺路线, 设计了从胡椒乙胺与邻甲氧基香兰醛出发合成盐酸黄连素的制备工艺，并工艺放大成功,产品纯度大大提高。;实例2. 紫杉醇----降低成本, 扩大生产, 增加利润;理化性质;紫杉醇???发过程;市场需求;紫杉醇开发的关键问题;药源问题; 药源问题解决办法（一）;药源问题解决办法（二）;药源问题解决办法（三）;未来发展方向;实例3. 左氧氟沙星----降低成本, 扩大生产, 增加利润;原合成工艺:路线步骤长,收率低;;;实例5. a-溴代异丁酸叔丁酯----环保和劳保的需要 ;哈药集团制药总厂----头孢他啶中间体a-溴代异丁酸叔丁酯的新合成方法?;实例6. 奥氮平的合成工艺----避免专利侵权的需要;图1.专利路线;图2. 非专利路线;;;小试与工艺放大的差异;突出问题:  采用特殊的专用中间体;;? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 　　;;;;;如采用不同的反应釜，由于釜体传热面积的不同，一方面可以内置排管或蛇管的方式来调整传热面，另一方面也需要调整反应的条件，调整反应时间、温度、搅拌等来实现。;实例: 匹伐他汀钙制备工艺 09A-8 → 09A-9;;;主要思路;; ;;; 关注之二: 产品质量不能降低 杂质 　　　有关物质：原料（试剂）杂质、中间体、副产物、异构体、降解物… 残留溶剂 无机杂质：炽灼残渣、重金属、特定离子（酸根）… 物理性质 粒度 晶型 含量 纯度 组份 共存物;;; 杂质谱分析：种类、来源、结构、含量… 杂质对比－风险控制的有效举措 新出现的杂质、超量杂质 方法统一 代表性批次和规模 杂质状况趋优化－安全性保证的前体、减少变更研究的复杂性 杂质变化的必然性－工艺变更导致工艺杂质[原料（试剂）杂质、中间体、副产物、残留试剂和溶剂…]的必然变化 ; 杂质分析方法 需分析工艺特点，推断可能的杂质变化，考察验证原分析方法对工艺变更后的适用性。 必要时依据杂质的理化性质、化学结构、杂质的控制要求，修订或建立新的杂质分析方法。 ;;实例:布洛芬原工艺;;布洛芬新工艺;;;; 杂质限度： 变更前后杂质水平比较需采用统一的方法进行; 一般考察连续3批以上样品，并与3批以上变更前产品结果进行比较。 ;当结果符合以下条件时，则可认为工艺变更前后杂质状况等同：;;;; （4）