（优质课件）肿瘤的血管生成.ppt

促肿瘤血管生成的生长因子 ㈠ 血管内皮细胞生长因子 (vascular endothelial growth factor,VEGF) 一种可以促进内皮细胞和血管发生的促有丝分裂因子 。 * VEGF家族的简介 1、VEGF家族包括6大成员：VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、 VEGF-E和PIGF，其全部为二聚体糖蛋白，其中VEGF-A是发现最早，通常文献中的VEGF即指的是VEGF-A； 2、VEGF的mRNA经过不同的剪接可形成5种VEGF异构体，即VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF189、VEGF206。 * VEGF的受体（VEGFR）家族 VEGF和特异性受体结合后才能发挥生物学功能，迄今为止人类已发现5种VEGF-R：VEGFR-1（Flt-1）、VEGFR-2（Flk-1）、VEGFR-3（Flt-4）、Neuropilin-1、Neuropilin-2，其中，VEGFR-2（Flk-1）是介导相应生物学功能的主要受体，主要分布在血管内皮细胞，少量分布在造血干细胞、巨噬细胞等。 * VEGF的作用 ⑴ 增加肿瘤血管通透性 VEGF增加局部血循环大分子的通透性，血浆蛋白在组织中的沉积，为成纤维细胞和血管内皮细胞的长入提供临时性基质。 VEGF主要靶器官是毛细血管后静脉和小静脉，因这些血管的内皮细胞表面均有VEGFR-1和VEGFR-2，VEGF与其受体结合，形成有利于大分子渗透的通道。 * ⑵ VEGF促血管生成的作用 ① VEGF以旁分泌方式特异地作用于内皮细胞，促其分裂、增殖、趋化； ② 诱导血管内皮中窗孔和囊状空泡的形成,增加血管通透性，促使血浆蛋白外渗，提供血管生成的基质和肿瘤细胞生长的微环境； ③ 诱导内皮细胞表达和分泌多种蛋白酶,对降解血管基底膜和ECM具有重要的意义； ④ 通过诱导Bcl-2、survivin等抗凋亡分子的表达，抑制内皮细胞凋亡,促进血管的生成； ⑤ 诱导内皮细胞生成和释放bFGF ,和增强多种促血管生成因子效应。 * * VEGF 的作用过程 VEGF是一种促内皮细胞有丝分裂原，肿瘤细胞分泌的VEGF通过旁分泌方式与特异性分布在内皮细胞表面的受体结合，促进血管内皮细胞的增殖、分离和迁移，诱导内皮细胞增加表达组织因子、尿激酶、组织血浆酶原激活剂和基质金属蛋白酶，这些物质可引起凝血、促发纤溶、降解胶原，诱导肿瘤血管形成，新生的肿瘤血管为肿瘤生长提供营养，并间接促进肿瘤细胞的增殖，而且为肿瘤提供了转移的通道，促进肿瘤的恶性进展。 * 肿瘤细胞 产生VEGF 释放 EC表面受体结合 EC活化 定向迁移 管形成 攀形成 血管建立 * 血管生成素（Ang）与Tie-2受体 Tie-2受体是由血管内皮细胞表达的另一种酪氨酸激酶受体，其配体主要有血管生成素1（Ang-1）和血管生成素2（Ang-2）； Ang-1可激活配体，Ang-2拮抗配体，但后者其能与VEGF协同，促进血管生成。 HIF、Her-2及VEGF等调控血管生成素的水平。 * 功能 血管生成素不能直接促进内皮细胞增值； 两者的功能是稳定新生血管，增强内皮细胞的存活，增加周细胞覆盖新生血管，促进血管成熟。 * 作用机理 由于Tie-2受体既存在激活配体，又存在拮抗配体，作用机制复杂，具体途径还需进一步研究 研发特异性靶向Tie-2受体或血管生成素的药物较难。 * Notch信号途径 Notch受体位于细胞表面，包括4个成员（Notch1-4）,其广泛表达于多种细胞，与造血、胰腺、神经、和生殖系统干细胞的增值分化有关，主要传递细胞分化抑制信号。其配体是相邻细胞跨膜蛋白，包括jagged1、jagged2、Dll1、Dll2、Dll4。 * 作用途径 Notch途径的活化受到多个水平调节，包括配体的活化、受体的活化、Notch受体的蛋白水解和泛素介导的Notc