T细胞免疫图片课堂.pptVIP

1 T 细胞的激活依靠“双信号”细致地调控。一个激活信号是 MHC （主要组织相容性复合体） -TCR （ T 细胞受体）的结 合。另一个来自共刺激分子（ OX40 ， 4-1BB ）和共抑制分子（ CTLA-4.PD-L1.PD-1 ）的信号传递，好比是汽车的 “油门”或“刹车”。 图 1 免疫检验点共信号机制 2 图 2 免疫检验点抗体作用机理 肿瘤细胞入侵后，会压制 T- 细胞激活，从而逃脱免疫系统的围剿。如果我们 能用针对 OX40 、 4-1BB 的激活剂单抗来“猛踩油门”，或针对 CTLA-4 、 PD- 1/PD-L1 的拮抗剂单抗来“松开刹车”， T 细胞都可以摆脱肿瘤细胞的压制， 重新被激活来识别杀伤肿瘤细胞。 3 图 3 嵌合抗原受体 CAR 自体 T 细胞疗法 嵌合抗原受体（ CAR ）是一种个性化的治疗方法。病人的 T 细胞通过基因工程修饰，加上一个嵌合蛋白。 经过嵌合蛋白修饰的 T 细胞仿佛带上了一个“向导”，能像巡航导弹一样，识别攻击带有 CD19 抗原的肿 瘤细胞并引发免疫反应。 4 图 4 嵌合抗原受体 CAR 的演化 CAR 技术自 1989 年起，经过三代演进：第一代只有 T 细胞刺激因子，没有共刺激因子；第二代只有单个共刺激因 子；第三代才有两个共刺激因子。这些改进都是基于一系列临床试验，对 CAR 的有效性有显着提高。 5 T 细胞膜表面有 100 多种特异性抗原，现已制备了多种单克隆抗 体， WHO （ 1986 ）统称为白细胞分化抗原（ cluster differentiation ， CD ）。例如 CD3 代表总 T 细胞， CD4 代表辅助性 T 细胞（ TH ）， CD8 代表细胞毒性 T 细胞（ TC ）等。 TCR CD3 CD8 MHC Ⅰ 肽 TCR CD3 CD4 Th 细胞 MHC Ⅱ 肽 细胞毒性 T 细胞与辅助性 T 细胞 APC APC Tc 细胞 6 7 ? CD4 ：是 T 细胞 TCR-CD3 识别抗原的辅助受体 , 受 MHC-II 类分子限制 ? CD8 ：是 T 细胞 TCR-CD3 识别抗原的辅助受体 , 受 MHC-I 类分子限制 ? CD28/CTLA-4 （ CD152) ：其配体是 B7 家族（ B7-1/CD80 、 B7-2 /CD86 ） 是 T 细胞活化 / 抑制最重要的协同刺激分子 ? ICOS: 表达活化的 T 细胞，配体为 ICOSL/B7-H2, 是 T 细胞活化的协同刺激 信号，主要 在 CD28 后 发挥作用 ? CD2 （ LFA-2 ）：又称 SRBCR ，其配体是 CD58 （ LFA-3 ），可介导 T 细胞旁路激活途径 ? CD40L ：参与 B 细胞的免疫应答 ? LFA-1 ：其配体是 ICAM ，介导 T 细胞 与靶细胞间的相互作用，促进细 胞免疫应答效应 ? 丝裂原受体： PHA R 、 ConA R T LYMPHOCYTE 8 9 TCR CD8 B7 CD28 APC CTL Tc 细胞 TCR CD8 CD40L CTLA-4 TLRs B7 ： CD28/CTLA-4 T 细胞活化 / 抑制的协同刺激信号 ICOS ： ICOSL/B7-H2 T 细胞活化的协同刺激信号 CD2 （ LFA-2/ SRBCR ）： CD58 （ LFA-3 ） 介导 T 细胞旁路激活途径 CD40L ： CD40 参与 B 细胞的免疫应答 LFA-1 ： ICAM 介导 T 细胞与靶细胞间的相互作用，促进细胞免疫应答效应 CD3 靶细胞 MHC Ⅰ 穿孔素 / 颗粒酶 FasL/Fas 10 11 CD8 + 杀伤性 T （ Tc / CTL ）细胞 ? 杀伤过程： ? 效靶接触：（ TCR-CD3 ） — （抗原肽 -MHC ） ? 分泌介质：穿孔素、颗粒酶 ? 靶细胞裂解：渗透性溶解 ? 杀伤机理： ? 释放穿孔素和颗粒酶 ? 诱导凋亡：通过 Fas 和 FasL 结合，激活半胱天冬氨酸蛋白酶 （ caspase 8 ）导致细胞死亡 T LYMPHOCYTE 12 13 T 细胞共刺激 一旦 TCR 参与， T 细胞同样也会接收到共刺激，从 TCR 传出的信号就会被放大很多倍，因此，只需极少量（约 1/100 ） 的 TCR 参与就可激活原初 T 细胞。所以，在激活前，除了原初 T 细胞的受体应与 MHC- 肽结合外，还必须接收到共刺激 信号。共刺激就好像一个“扩增器”，可以用来放大由 TCR 发出的“我参战了”的信号，从而降低必须与 MHC- 肽复合物 交联的 TCR 阈值。 TCR CD4 CD4+Na? ve