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摘 要
doxorubicin Dox
阿霉素 ( , )是一种具有广谱抗肿瘤效应的抗生素,对恶性淋巴瘤、
肺癌、乳腺癌等多种肿瘤均有明显的治疗作用,但阿霉素对心脏等正常组织具有较强的毒
- Peptide-drug conjugates PDCs
性。近年来,利用多肽 药物偶联物 ( , )可以降低化疗药的毒
副作用、改善抗癌功效,在抗癌药研发领域引起了极大关注。到目前,已经利用细胞穿透
肽、肿瘤靶向肽、肿瘤微环境响应性多肽等多种功能肽开发出多种PDCs用于癌症治疗,
KLAK
通过提高药物的靶向输送效率等提升了治疗效果。促凋亡肽 ( 肽)是一种抗肿瘤多
肽,可以通过破坏线粒体膜来诱导细胞程序性死亡。在本研究中,我们设计制备了一种基
Dox KLAK KLAK-Dox
于 和 肽的键合药 ( ),并在其中引入酸敏感释放特性,用于治疗宫
- KLAK-Dox
颈癌。探讨了促凋亡肽 阿霉素 ( )键合药的酸响应释放特性,研究了键合药
KLAK-Dox 的肿瘤细胞内吞的情况及体内抗肿瘤效果。
KLAK KLAKLAK
本研究利用 肽 ( ) 末端半胱氨酸的巯基与马来酰亚胺功能化的阿
2
DOXO-EMCH KLAK-Dox
霉素 ( )通过迈克尔加成反应制备键合药 ;利用质谱、红外光谱
和高效液相色谱法等对KLAK-Dox 进行表征;通过透析法研究键合药KLAK-Dox 的酸响
应性释放特性;利用激光共聚焦扫描显微镜和流式细胞仪检测KLAK-Dox 的肿瘤细胞内吞
情况;通过MTT 法和活死细胞染色法检测/ KLAK-Dox 的细胞毒性;利用阿霉素自发荧光
的特性通过CRIMaestroTM 小动物活体成像仪检测药物的体内分布;利用宫颈癌荷瘤小鼠
模型检测其体内抗肿瘤效果和毒副作用。
- KLAK-Dox pH 5.5
本研究成功制备了基于促凋亡肽 阿霉素的键合药 ,在酸性溶液 (
80% Dox pH 7.4 10%
磷酸盐缓冲液)中释放出 以上的 ,而在 磷酸盐缓冲液中只有 的释放量;
KLAK-Dox HeLa MTT
荧光成像和流式细胞仪结果显示, 能被宫颈癌细胞 ( )快速内吞;
和活死细胞染色结果显示,键合药/ KLAK-Dox 具有更强的肿瘤细胞杀伤作用。体内实验
6h KLAK-Dox
药物分布结果显示,尾静脉给药 后,键合药 在肿瘤组织中分布显著高于小
Dox KLAK Dox+KLAK
分子阿霉素组;体内抗肿瘤结果显示,游离的 、 肽、 混合组和键
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