快速成型与3D打印 在医学领域的应用 FDM在药物制剂方面的应用.docVIP

职业教育材料成型与控制技术专业教学资源库 快速成型与3D打印 制作人：吴兵 PAGE 2 制作人：吴兵 FDM在药物制剂方面的应用 一、技术原理 熔融沉积成型（FDM）又称为熔丝制造(fused filament fabrication，FFF)，由Scott Crump于20世纪80年代发明，是目前应用最广泛的3D打印技术。 FDM的制备过程见图1： ①计算机辅助设计(computer aided manufacturing，CAD)构建目标3D模型，以STL(stereo lithography)文件格式输出保存。在打印软件中读取STL文件，设置打印参数，切片转为打印机可直接读取的文件格式。 ②通过热熔融挤出(hot melt extrusion，HME)等方法，制备适合打印的、直径通常为1.75mm的熔丝。 ③根据打印参数，以熔丝为原料，按设计打印给药装置。 ④除去打印支架，完成表面抛光等后处理。 图1 FDM 3D打印制备片剂的示意图 FDM的打印原理见图2所示。A：送样系统的齿轮转动，推动聚合物熔丝向下移动，使其在加热区受热软化挤出通过打印头，沉积在堆积板(build plate)上。打印头在堆积板X-Y维上移动，连续沉积产生一层二维的打印物(通常厚0.1～0.3mm)。B：堆积板沿Z轴方向降低，打印头继续在此X-Y维上移动、挤出及沉积。聚合物通过热熔黏合、冷却固化，使上下层之间黏合。通过这种逐层打印黏合方式，最终形成三维的物体。C：打印头停止工作，堆积板在Z轴方向往下运动，取出3D打印物，打印完成。 柴旭煜，柴鸿宇，杨晶晶等. 熔融沉积成型技术在药物制剂中的应用[J]. 中国医药工业杂志. 2016. A：产生2维打印层，B：连续沉积形成3D打印物，C：打印完成 图2 FDM打印过程示意图 二、载药熔丝的制备 FDM打印的原料是聚合物熔丝，广泛应用的商品化熔丝材料包括丙烯腈-丁二烯- 苯乙烯共聚物(ABS)、聚乳酸(PLA)和聚乙烯醇(PVA)等。商品化的打印耗材通常以非药用规格聚合物为原料，在非GMP条件下生产，难以满足FDM 3D药物研究的需要，因此以药用辅料制备载药熔丝极为迫切。 溶剂浸渍法 Goyanes等根据PVA在乙醇中溶胀而不溶解的特点，将商品化的熔丝浸渍在模型药 物荧光素的乙醇中溶液中再烘干，首次成功制备了含药量0.29％的熔丝，并率先证实了FDM 3D打印缓释片的概念。类似地，Skowyra等通过饱和泼尼松龙甲醇溶液浸渍法，成功制备了含药量1.9％的含药PVA熔丝和缓释片。溶剂浸渍法通过溶液的被动扩散实现，制备方法简便，但存在有机溶剂残留、载体材料选择单一以及载药量低的缺点。 2. 热熔融挤出法 热熔融挤出(HME)法是一项广泛应用于制药业的中间体处理技术，通过加热、混匀和挤出，将药物与载体混匀挤出通过特定孔径的挤出孔，得到适合FDM打印的载药熔丝。Sandler等首次运用HME技术制备了含呋喃丙胺的PLA熔丝，并以此为原料FDM打印了用于抑制体内细菌生物膜形成的3D模型。HME法制备的载药熔丝具有药物含量高、无需使用有机溶剂以及药用辅料选择面广的特点，是未来发展的方向。 三、药学应用 1. 速释和缓释制剂 Pietrzak等以茶碱为模型药物，甲基丙烯酸酯聚合物(Eudragit RL、RS和E)及水溶性、最低黏度规格的羟丙纤维素(HPC-SSL)为成丝材料，枸橼酸三乙酯(TEC)或三乙酸甘油酯(triacetin)为增塑剂，利用HME法制备了不同处方比例的含药熔丝，并成功打印了60～300mg的速释和缓释片。体外溶出结果表明：胃溶辅料Eudragit E和HPCSSL所制的载药熔丝中，大部分药物可在20min内完全溶出，打印成片剂后，完全溶出分别延长至45和120min左右。而采用缓释辅料Eudragit RL、Eudragit RS及两者1:1混合物处方的FDM片，具有明显的缓释特性，累积释放时间均大于18h。该试验结果说明，FDM打印片由于刚性结构不崩解，仅靠溶蚀释药，故释放相对较慢。 脉冲制剂 Melocchi等以溶胀和溶蚀性辅料HPC(KlucelLF)为原料，以HME法先制备HPC熔丝，再FDM打印制备了壁厚700mm的胶囊壳。囊壳内装填的模型药物对乙酰氨基酚在体外呈现典型的脉冲式释放特征：时滞约70min后，可在10min内快速脉冲释放出约90％的药物，与注塑成型法的结果基本一致。由于脉冲效果由囊壳决定，与所填装的药物性质无关，所以该类型的脉冲制剂具有较优良的通用性。Goyanes等利用HME技术分别制备了含两种模型药物(对乙酰氨基酚和咖啡因)的PVA熔丝，在双喷头FDM设备中，成功打印出了具有内外不同含药