酪醇促进糖尿病小鼠下肢缺血血管新生的机制研究.pdfVIP

中文摘要 摘 要 糖尿病是严重威胁人类健康的慢性代谢疾病，随着人们生活水平的提高，糖 尿病的患病率呈稳步上升和年轻化的趋势，并伴随一系列严重的糖尿病并发症， 成为威胁我国人民健康的重大问题。其中下肢缺血血管损伤引起的糖尿病足严重 危害糖尿病患者的生活质量。糖尿病下肢缺血血管损伤患者的损伤下肢伤口难以 愈合，很容易发生恶化，导致末梢血液循环不畅，引起下肢血管溃烂，周围组织 坏死，严重时甚至导致死亡。然而，目前糖尿病下肢缺血疾病血管损伤恶化的发 病机理尚未阐明清楚，也缺乏有效的临床治疗方法。临床上通常通过促进下肢坏 死组织中的血液循环以抑制患者下肢缺血血管病情的恶化，对程度较轻的患者采 取旁路（by-pass ）手术；而对恶性下肢缺血性疾病患者，为阻止病情进一步恶化， 只好采取极端处置方法—截肢手术。然而，由于下肢截肢手术本身所引起的急性 死亡率大约有30%，且5 年生存率小于30%，给糖尿病下肢缺血疾病患者及家庭 造成严重的负担。因此，寻找抑制糖尿病患者下肢缺血血管的进一步恶化的药物， 促进下肢血管再生，避免患者截肢手术，提高患者生活质量，已成为目前迫切需 要解决的重要课题之一。 红景天被誉为“高原人参” ，可有效预防高原反应引起的缺血缺氧状态。其主要 活性成分是红景天苷和酪醇。而目前红景天提取物主要的给药途径是口服，30 min 后红景天提取物中的红景天苷几乎全部代谢为苷元形式——酪醇。酪醇作为酚类 化合物，具有抗氧化应激、抗炎和细胞保护等重要作用。课题组前期已考察了红 景天中有效成分之一的红景天苷对小鼠下肢缺血血管修复的作用及其调控机制， 但红景天苷在体内的主要代谢物——酪醇是否也具有血管再生修复作用仍不清楚。 本课题首次考察了红景天苷代谢物—酪醇对糖尿病下肢缺血小鼠模型血管重构的 影响以及其作用机制。实验研究表明酪醇能促进高糖条件下骨骼肌细胞的生存率 和其分泌血管新生因子的能力，有助于骨骼肌细胞介导的细胞间交流，这在血管 内皮细胞和血管平滑肌细胞的迁移、增殖以及血管重构功能中发挥重要作用。我 们的体内实验也表明酪醇可以促进糖尿病下肢缺血小鼠中缺血组织的血流恢复， 改善下肢腓肠肌中血管样结构，在糖尿病下肢缺血疾病中具有促进血管新生修复 的治疗效果。 通过对其中的分子机制进行探索，我们发现酪醇显著促进骨骼肌细胞中HO-1 的产生，抑制高糖诱导的骨骼肌细胞内ROS 的积累引发的细胞凋亡，从而对骨骼 肌细胞起到重要保护作用；同时酪醇可以显著促进骨骼肌细胞分泌相关血管新生 I 重庆大学硕士学位论文 因子VEGF-A 和PDGF-BB ，有助于促进血管修复重构功能。同时我们发现这些调 控过程似乎是通过非HIF 途径进行的。 综上所述，我们的体内体外实验初步表明红景天的有效成分酪醇可能是一种 潜在治疗糖尿病下肢缺血疾病的天然化合物，为糖尿病下肢缺血疾病的临床治疗 奠定前期实验基础。 关键词：酪醇；糖尿病下肢缺血疾病；细胞保护；血管新生；骨骼肌细胞 II 英文摘要 Abstract Diabetes mellitus is a chronic metabolic disease which severely threatens human health. As the global standard of living keeps increasing, the prevalence of diabetes mellitus rises steadily as well and affects young-aged population in a greater extent. The disease is often accompanied by a series of complications, making it a major problem threatening public health