尹士男教授--1例特殊类型糖尿病的诊断-口干多饮伴耳聋.pptVIP

野生型mtDNA对发生了突变的细胞具有补偿及保护作用，但突变的mtDNA复制速率往往超过野生型，使突变得以积累. 阈值效应：由于线粒体的数量在不同组织和细胞中是不同的，补偿和积累的结果对不同的组织或细胞的影响可能有较大差异，而每种组织细胞有维持正常代谢所需的ATP最低值，当突变的mtDNA达到一定量，线粒体产生的ATP不能维持细胞的正常代谢，就会导致细胞功能受损，这就叫阈值效应。因此，胰岛B细胞、神经、心肌等需要能量较多的细胞容易受累而产生相应的临床表现。 mtDNA的特点 线粒体糖尿病的临床特点 母系遗传 体型多消瘦 发病早：大多数患者发病年龄≤45岁 临床症状异质性：表现为以血糖异常和耳聋为主的多系统受累，因此又称为母系遗传性糖尿病伴耳聋（Maternally inherited diabetes and deafness，MIDD）。 血糖异常 患者可表现为自糖耐量正常到胰岛素依赖的各种类型，多呈T2DM。T2DM和T1DM的临床特征均不明显，并相互重叠。 研究显示87%的病人在发病初期为非胰岛素依赖然性，而 46%非胰岛素依赖型糖尿病。大约 10 年之后都发展到需要胰岛素治疗。类似 2 型糖尿病表型的病人，起先可以通过饮食和磺酰脲类药物治疗。为预防乳酸酸中毒的危险，双胍类药物禁用。胰岛素缺乏导致的症状是进行性的，大多数病人在糖尿病发病之后就需要进行数年胰岛素治疗。 Guillausseau PJ. Ann Intern Med, 2001, 134:721-728 耳聋 机制：突变的mtDNA逐渐在内耳毛细胞内积累，发展到一定程度时野生型mtDNA产生的ATP不能再代偿，细胞即出现能源危机，耳蜗内离子失衡，神经传导受阻，严重时毛细胞可死亡，听力逐渐丧失，甚至完全失聪。 大约60%病人有不同程度的听力障碍。耳聋可发生在DM之前或之后，多呈高频听力损害，通常是双侧的，也可单侧。其严重程度与DM 不相关，而是随年龄增长呈进行性听力下降，大约每年下降1.5～7.9dB。 神经肌肉：3243 点突变最早发现于线粒体脑肌病、乳酸性酸中毒和中风样发作综合征(MELAS) 病人。MELAS 病人有20 %伴有DM。典型的表现为矮小、智力低下、神经性耳聋、阵发性呕吐、癫痫样发作以及反复卒中样发作。颅CT 显示双侧基底节钙化、脑萎缩、脑室扩大；血乳酸浓度增高；四肢骨骼肌肌电图显示肌原性损害。 心血管：心脏肥厚型心肌病、扩张型心肌病、传导阻滞及心力衰竭。 视网膜：不典型色素性视网膜病变。眼底镜和视网膜荧光镜检查发现视网膜呈颗粒状“胡椒和盐”样外观，某些区域有色素上皮萎缩，但视力没有影响。 内分泌：除糖尿病外还可见甲状腺功能异常、低钙血症、性腺功能低下、生长激素缺乏。 其它：肾病、酒后潮红、胰岛素诱发的水肿、反复自发性流产、胃肠功能失调等。 其他系统 线粒体糖尿病的筛查 建议对具有以下1种以上表现的疑诊患者，应考虑线粒体糖尿病而进行基因筛查 有母系遗传家族史的糖尿病患者。 起病早(≤40岁)，临床表现类似2型糖尿病，但病程中出现胰岛B细胞分泌功能进行性减退，较快出现口服药物失效而需用胰岛素治疗者。 伴神经性耳聋的糖尿病患者或糖尿病患者家族中存在1个或以上非创伤性及老年性耳聋者。 体型非肥胖的2型糖尿病患者。 糖尿病患者本身或家族成员伴中枢神经系统、骨骼肌病表现及心肌病、视网膜色素变性、视神经萎缩、眼外肌麻痹及乳酸性酸中毒等。 线粒体基因突变糖尿病的现状及筛查与诊治的建议------中华医学会糖尿病学分会, 2005. 线粒体糖尿病的诊断 基因诊断：取外周血用常规方法抽提基因组DNA，PCR扩增线粒体靶DNA片段，tRNALeu(UUR)3243 AyG突变的存在形成Apa?和Haeó酶切位点，PCR产物Apa?或Haeó酶切，经凝胶电泳后进行溴化乙啶或银染色即可鉴别。但是检测时要加阳性及阴性对照样本，必要时应行DNA直接测序核实。 家系检测：对基因诊断阳性者应进一步对家系成员行临床及基因诊断，如家系成员内有基因突变患者并符合母系遗传的特点，即可确诊；对家系内临床检查无异常情况，但基因诊断阳性者需反复核实并进行长期血糖监测及随访。 肌肉活检：研究显示白细胞中突变的线粒体DNA比例较其他组织(如胰岛B细胞、神经、肾脏、肌肉组织)中低，可能有部分患者用以上方法不能检出，而许多研究均见肌肉组织中突变线粒体量比白细胞中高，因此可考虑用肌肉活捡抽提DNA后进一步筛查。 线粒体基因突变糖尿病的现状及筛查与诊治的建议------中华医学会糖尿病学分会, 2005. 线粒体糖尿病的治疗 生活方式：饮食控制适当放宽 从事轻度运动