凋亡相关通路及抑制剂.pptVIP

细胞凋亡( Apoptosis)信号通路抑制剂 细胞凋亡也称为程序性细胞死亡(PCD),是由基因控 制、高度有序的细胞自主死亡,属于发育和老化过程中 发生的正常现象。凋亡被视为细胞更新,分化和免疫系 统功能发挥的重要环节之一,而免疫反应或者疾病或有 毒物质引起细胞损伤时发生的凋亡则是一种正当的防卫 机制。体内凋亡的异常会引发许多顽固性疾病,如凋亡 过度会导致糖尿病,神经退行性疾病,艾滋病等,凋亡 过少会诱发恶性肿瘤,自身免疫性疾病,病毒感染等 因此,对凋亡机制的研究具有非常重要的生理意义。 ·细胞凋亡的发生伴随着凋亡酶 caspase的激活,参与凋 亡的 caspase分为启动酶( caspase2, caspase8, caspase9, caspase-10)和执行酶( caspase-3 caspase-6, caspase-7)。分别位于凋亡信号的上下游。  ·凋亡主要通过两条途径来实现,一条是外部途径,通过胞外信号 激活细胞内 caspase;外部途径又称为死亡受体途径,因其是通 过特定的死亡配体(如FasL,TNF)与细胞表面的死亡受体(如 Fas,TNR)相互作用而介导的,从而激活胞内的凋亡酶:起始酶 caspase8→ caspase3;或切割Bcl家族成员Bid蛋白→细胞色素 c释放→ caspase9→放大 caspase3活化 ·另一条是内部途径,通过线粒体释放凋亡酶激活因子激活 caspase,活化的 caspase降解胞内的重要蛋白从而引起细胞凋亡 内部途径也称为线粒体途径,因其通过线粒体相关的Bc1-2家族 调控细胞色素c的释放。胞浆中与Apaf-1,dATP, caspase9前 体反应形成凋亡复合物。 caspase9前体经活化后激活 caspase3 此途径为脊椎动物最普遍的细胞死亡途径。 (见图1细胞凋亡信号通路)  RTK TNFR FADD tata TRK %T08CTRADDTRAR FADD RIP Ras Raf MEK qsK Akt TAK NF-KB JNK AIF NF-KB TM  死亡受体通路 胞外的死亡信号可通过死亡受体转入胞内。死亡受体为一类跨膜 蛋白,属肿瘤坏死因子受体(NFR基因超家族。其胞外部分都含 有一富含半胱氨酸的区域,胞质区有一由同源氨基酸残基构成的 结构,有蛋白水解功能,称“死亡区域”( death doma in)。“死 亡区域”使死亡信号得以进一步传递而启动凋亡。已知的死亡 受体有五种,TNFR-1(又称CD120a或p55),Fas(CD95或 Apo1),DR3(死亡受体3,又称Apo3,WSL1,TRAP,LARD DR4和DR5(ApO2, TRAIL-R2, TRICK2, KILLER)。前三种受体相 应的配体分别为TN,FasL(CD95L),Apo3LODR3L),后两种均为 Apo2L( TRAIL)。  Fas介导凋亡先由不同的胞质蛋白与受体(FasL)的死亡域结合, 然后连接蛋白即Fas相关死亡域蛋白FADD直接与Fas死亡域结合, FADD激活ced-3相关蛋白酶即 Caspase-8,引发蛋白水解,导 致细胞死亡 ·TNF与 TNFRI结合可诱导受体死亡结构域的聚集,随后, TRADD 通过自身的死亡结构域与聚集的TNFR1死亡结构域结合。 TRADD 可招募TRAF2、RIP和FAD几种信号分子与激活受体结合而形 成受体复合物。TRAF2和RIP可以激活NFkB和 JNKPAP1 FADD则可以激活细胞凋亡机制。在这些蛋白中,只有RIP具有 酶活性,但是RP在NFkB和 JNKPAP1的激活过程中的作用 还不是很清楚。TRAF2和RIP激活NIK,后者进而激活IKK(I kb kinase)。IKK磷酸化I-kB,导致I-kB降解,使NF-kB进入 核内,激活转录凋亡抑制蛋白IAP,IAP出核,抑制 Caspase产生 的级联反应  线粒体通路 ·此通路由含BH3结构域的Bc-12家族成员Bid、Bad、Puma、 Noxa等在接受到胞内的死亡信号后激活。这些含BH3结构域的 Bc1-2家族成员与另外的Bc-12家族成员(Bax亚家族成员 Bax,Bak等,主要松散的结合在线粒体外膜面或存在于胞浆)作 用,导致后者的寡聚并插入线粒体膜,引起线粒体膜通透性改变, 跨膜电位丢失,释放细胞色素C(Cytc)和其他蛋白。Cytc的释 放是线粒体凋亡路径的主要步骤,在 ATP PdATP存在的情况下 Cytc与凋亡蛋白酶活化因子Apa-f1形成多聚复合体,通过 Apa-fI氨