药物设计先导化合物优化.pptVIP

篥物設計 drug design 蒋学华、王凌 四川大学华西药学院 临床药学与药事管理学系  为片公 药物设计— rug design 根据药物体内过程,,设计理想的药物与 药物制剂的理论、技术和方法 理想的药物 药效-药理毒理 药动-ADME 新药研究开发 筛选 设计  为片公 药物设计 利用分子生物学、细胞生物学、免疫学、遗传学、生 物化学、药物化学、结构化学、生物药剂学、药动学、药 理学及计算机的技术与方法,交叉渗透,形成的一门新兴 学科。 对于药物化学家而言,药物设计主要是药物发现的中 心环节——先导物的发现、筛选与优化; 对于药剂学家而言,药物设计主要是制剂研究开发的 基础——优选给药途径与剂型,设计制剂处方 据统计,由于分子模拟和计算机辅助药物设计的介入,使得新药 研发的周期缩短了0.9年,直接研发费用降低1.3亿美元  为片公 药物设计 先导化合物( lead compound)又称原形物( prototype):是通过各种 方法或手段确定的具有某种生物活性的化学结构 先导化合物不一定是可实用的药物,但它是作为新的结构类型和新的线索物质 ,对下一步结构改造或修饰,即先导物的优化,起着引导作用 药物传输系统( drug delivery system,Ds)是通过制剂技术影响药物 体内过程,满足临床用药要求的给药形式 口服药物传输系统〔如缓控释系统、定位释药系统、定时释药系统);透皮传 输系统;靶向传输系统;基因治疗传輸系统;应答式智能释药系统  为片公 药物设计一先导化合物发现途径 随机发现( Accidentally Discover),如青霉素 从天然药物的活性成分中获得( From Active Component Of Natural Resources) ,如吗啡、青蒿素 体内内源性物质为先导物( From Immanent Active Substance),如组胺——西 临床副作用的研究〔 From side-Effect of Medicine),如异丙异烟肼(结核病) 苯乙肼(抑郁症 单胺氧化酶抑制剂类 从活性代谢物发现( From Active Metabolites),如百浪多息——磺胺类 通过组合化学方法( By Combinatorial Chemistry) 合理药物设计( Rational Drug Design,RDD)或计算机辅助药物设计〔 Computer aided Drug Design, CADD  为片公 药物设计 先导化合物的优化( opt imization):是为了满足临床使用 要求与药品的要求对先导化合物进行结构修饰的工作 为什么需要优化? 先导化合物只是具有某种生物活性的化学结构 能应用于临床,相对于药物来说,还相去甚远 可能问题:活性不高、毒性太大、选择性不好、 体内过程不适宜、稳定性不好 先导化合物养不“完奚”,需要对其进行优化。  为片公 药物设计 方法或途径 基于靶点的药物设计( target-based drug design)通过对某种治疔 作用的药物(配体)进行生物学研究和临床研究,揭示其特异的分子机制和作 用靶点,针对靶点居先原则进行的药物设计。 基于性质的药物设计:… 基于结构的药物设计( structure- based drug design): 从配体和靶点的三维结构出发,以分子识别为基础进行的 药物设计  为片公 药物设计 Figure 1: Phase I Clinical Trial Failures Before Pre-clinical ADME ■ Pharmacokinetics40% Toxicity 10% Side effects 8% Portfolio 4% Efficacy 33% Source: Prentis et al. 1988.  为片公 药物设计 基于性质的药物设计( Properties Based Drug design, PBDD)。根据其化合物分子结构、理化性质相关性预测化 合物的体内过程,从类药性角度设计具有适宜ADME和优良 药动学特征的药物的方法 性质:是指药物的生物药剂学性质。包括了理化性质、剂型 因素及其相关的药动学性质,而这些性质过去往往未被大多 数药物化学家所重视,多数情况下他们仅考虑药效相中药物 与靶点间的结合强度以及结构与内在活性的关系,以此作为 药物设计的最终目标,而忽略了药物如何到达靶点的生物药 剂学性质的重要性。  药物性质与其体内过程间的关系 2类药性及其测量方法 3类药性预测方法