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第六章中药毒理学  第一讲中药毒理学 中药毒理学产生背景  安全、有效是药物的基本属性 中药及中药制剂安全性问题日受关注  背景 中草药一向被认为具有毒副作用少、使用安全的特点。 近年来有关中药引起的不良反应和药源性疾病的报道日趋增 多如: 1、日本的“小柴胡汤事件” 2、新加坡的“小檗碱事件” 3、“中草药肾病” 4、近年出现的中药注射剂不良反应等事件 中药的安全性问题成为医、患及社会甚至国际医 学界普遍共同关注的焦点  全球中药ADR的几大事件 1、美国FDA已批准麻黄、麻黄硷及其盐类做为非处方药用于感冒、哮喘及 呼吸道过敏的治疗。但后来发现其有较多的副作用。如升高血压(重者可 诱发中风)、失眠、肝炎(升高转氨酶)、腹泻、皮炎、疲劳等。1995年 底在华盛顿举行专家听证会,对麻黄使用提出了三项建议:A、标签警 告:标签内容包括过量使用的危害;在无专业医师推荐下不得连续服用 超过七天;不得售给18岁以下患者。B、成品形式防范:主要是指含麻 黄的食品补充剂,防止因食饮该类产品而误服过量麻黄硷。(2004年FDA 发布最终规定,禁止含麻黄碱(麻黄)饮食补充剂的销售,因为这类补充剂含有 导致人体疾病或伤害的不合理风险)。3、推荐剂量:麻黄的摄取剂量规定, 总麻黄硷为25mg/次;麻黄硷为20mg/次;每天最多服四次。按中草 药麻黄之麻黄硷含量为2%计,麻黄的日最大量是4克  2、中草药肾病 1990至1992年间,比利时的一家减肥诊所给当地妇 女用含中药防已、厚朴的减肥制剂,导致了多例肾脏中 毒病例。临床呈渐进性贫血,轻度肾小管蛋白尿,最后 肾功能衰竭。停药后,肾衰进程仍持续数月至数年,以 至一半病人需透晰治疗,先期发现的48例中有18例做 了肾移植手术。病理上发现肾小管坏死、萎缩、消失 少数可见不典型肾乳头癌。防已经验证是马兜玲科广防 已〔马兜玲酸中毒),厚朴之厚朴酚亦被证实有毒性。  93年首次被西方权威医学杂志“柳叶刀”( Lancet)报 导。前后发现中毒病例超过80人,被命名为“中草药肾 Chinese Herbs Nephropathy CHN)。这一减肥中 药悲剧,在国际上给中草药造成了极坏的负面影响,对 中药安全性的质疑被提到了前所未有的高度。现在看来, 是由于无毒的木防已被毒性极大的广防已误用,以及不 加辫证,不讲配伍的中西药混用,久用而致 我国迄今已有157报告例。为此全球多国己将含此成 份的中药撤出市场  3、日本的小柴胡汤中毒事件 20世纪90年代初起不断爆出小柴胡汤有副作用的新闻, 1991年4月日本厚生省向医师、药剂师下达了要注意小柴 胡汤导致间质性肺炎的通告。1994年1月~1999年12月 报道了因小柴胡汤颗粒的副作用发生了188例间质性肺炎, 其中22人死亡。结果津村顺天堂1997年破产,2000年津 村顺天堂社长津村昭被判刑3年。  1990年,日本厚生省宜布首先对小柴胡汤应用现代医学 药学的再评价方法确认其安全性和有效性。 1994年厚生省对小柴胡汤改善肝病患者的肝功能障碍之功 效予以认可,于是该方作为肝病用药被正式收入国家药典, 小柴胡汤成了肝病患者治疗首选药物,且贯穿治疗全程, 例如,一患者连续三年服用,杲积服用了75公斤小柴胡 汤制剂 ■1995年,小柴胡汤制剂的年销售额超过当年日本医疗保 险范围内147种汉方制剂总销售额的25% 1996年3月,媒体披露:自厚生省认可小柴胡汤治疗肝病 功效以来的两年内,有88名慢性肝炎患者因服用小柴胡汤 而致间质性肺炎,更有10例死亡。厚生省立即发出紧急通 知  小柴胡汤或柴胡、半夏、黄芩等拆方做淋巴细胞刺激实验呈阳性 应。其中以黄芩最敏感。这种所谓“小柴胡汤药物性肺炎”三年 报告出35例,引起了医学界的重视。小柴胡汤有如此毒副作用,在 历史上也是首次发现。是直接毒性,还是变应性原因,尚有争论。 小柴胡汤是中医的经方之一,有地滋们宣扬慢性肝 炎、肝硬化临床上不见小胡汤方证,仍可长期服用小柴 胡汤,正是违反了中医辨证论治原则,使患者“精气内 伤不见于外,是所独失也”。这正是造成间质性肺炎的 主要原因,而不是小柴胡汤有副作用。