基因毒性杂质训及讨论.ppt

基因毒性杂质培训及讨论 2015.1020  目录 基因毒性杂质基本信息 基因毒性杂质介绍 基因毒性杂质文件 ICHM7介绍及实例讨论 M7适用范围介绍 基因毒性杂质评估及分类 基因毒性杂质控制策略 三、问题讨论  基因毒性杂质基本信息 杂质的分类: Q3A/B/C 有机杂质:起始物料、副产物、中间体、降解产物等 无机杂质:重金属或其他残留金属、无机盐:其他(如滤纸、活性炭) 残留溶剂 M7M7 Addendum: 基因毒性杂质 ICH外的杂质 外源性污染物:微生物,内毒素等。 多晶型:晶型杂质。  什么是基因毒性杂质 ·是指能直接或间接损伤细胞DNA,产生致突变和致癌作用的物质 ·基因毒性包括致癌性和致突变性: 致癌性主要指诱变性致癌 ·第一级( Group1)致癌物:对人类为确定致癌物」 ·第二级,对动物致癌性明确,对人类致癌性不确定 致突变 ·致突变性和致癌性紧密相关。现在发现的毒物,致癌性强的,70%都有比较 强的致突变性  什么是基因毒性杂质 致癌物分成两大类: 1、遗传毒性致癌物,通过化学键合直接破坏遗传物质产生致癌性; 2、非遗传毒性致癌物,通过遗传物质外的间接机制引起致癟作用(如 促进细胞过度增殖等)。 1970年代, James和 Elizabeth miller夫妇在研究“烷化剂”和“酰化 剂”的致癌性的基础上,提出了“亲电性致癌论”。成为多个商业化和非 商业化的毒性预测软件的理论基础  常见的基因毒性物质 苯并芘、黄曲霉素、亚硝胺 化疗药物,不良反应是化疗药物对正常细胞的基因毒性所致,如顺铂 卡铂、氟尿嘧啶等。 氨基糖甙类抗生素  为什么研究基因毒性杂质呀?  甲磺酸奈非那非(维拉赛特锭)事件 种用于HV治疗的抗病毒药物,1997年FDA批准,罗氏1998年欧洲上市 罗氏2007年6月召回产品,EMEA暂停上市 发现储存罐中乙醇残留,放置3个月导致甲磺酸乙酯达到2300ppn 去掉存储罐,增加对甲磺酸乙酯的控制要求低于0.5ppm EMA对新工艺重新进行了评估、对工厂进行现场检査 年10月, Roche重新获得上市许可  甲磺酸奈非那非(维拉赛特锭)事件后续 200801.24EMEA关于要求进行基因毒性杂质评估的函件 ≯函件内容针对所有药品中含以甲磺酸盐,羟乙基磺酸盐,对甲苯 磺酸盐或苯磺酸盐形式存在之药物活性成分之上市许可持有人 以TTC法对该类杂质进行限度控制  哪些化合物是基因毒性杂质 欧盟发布的警示结构《 Development of structure alerts for the in vivo micronucleus assay in rodents》。 或进入 The Carcinogenic Potency Database(CPDB),里面有1547种致癌物质的列 表,结构式,CAS号,作用部位,TTC值等一系列信息 Ashby等人总结出来18种警示结构的模型,并将这些结构特征整合到一个“超级致癌 物”虚拟分子结构中