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PAGE PAGE 70 第四章 手性制药技术 4.1 概述 4.1.1 1、手性 手性（chirality）是用来表达化合物分子结构不对称性的术语，是指一个实物与其镜中的影像不能重合的性质，正如我们的左、右手互为镜像却永远不能重合。如果化合物的实物和其镜像不能重合，则这个分子具有手性，就是手性分子。反之，实物和镜像能重合，此物质是非手性的，无旋光性。 表示分子的立体结构关系可用透视式和费歇尔投影式（图4－1）。透视式用实楔和虚楔，实楔代表指向纸前，虚楔代表指向纸后。费歇尔的投影规则是：（1）把手性C原子置于纸面，用横竖两线交点代表C原子；（2） 投影时竖线上的取代基在纸面的下方，横线的取代基在纸面的上方；（3）习惯上把含C原子的基团放在竖线方向，并把“最大”的取代基（编号最小的基团）放在上端。 图4－1 乳酸的透视式（左）和费歇尔投影式（右） 具有药理活性的手性化合物就是手性药物。目前临床使用的药物相当一部分具有手性，其药理作用是通过与酶、核酸等手性大分子进行严格的手性匹配，产生分子识别而实现的。为了使药物对人体内的各种酶、核酸有识别和选择性，就要选择与之匹配的药物的立体结构。 2、手性的种类 手性化合物根据其不对称元素的不同，又有四面体中心手性、轴手性、平面手性和螺旋手性之分，它们的构型的定义方法也根据不对称元素的不同而各有不同。 （1）四面体中心手性 绝大部分手性化合物是四面体中心手性的，当一个原子上连接的四个原子或基团（包括孤对电子）不同时，这个原子就是中心手心原子。 假设中心手性原子C上连接有四个不同基团x、y、z、w， 其中x y z w，如果从C到w的方向看，x→y→z 是顺时针方向，则这个碳的构型被定义为R；否则，就定义为S。 （2） 轴手性 对于四个基团围绕一根轴排列在平面之外的体系，当每对基团不同时，有可能是不对称的，这样的体系称之为轴手性体系。轴手性体系主要有丙二烯类、亚烷基环己烷类、螺烷类、联芳烃类和金刚烷类以及它们各自的同形体。 轴手性体系的结构可以看作是一个长的四面体，并可沿着轴来观察，不论从哪一端观察都可以，较近的一对配体是在优先顺序中的头两个位置， 另一对配体排在第三位和第四位，并按照适用于中心手性体系相似的规则进行命名。同样从中心点向最小原子的方向来观察，其余三个基团排列顺序为顺时针，构型就被定义为R；否则，就定义为S。 （3）平面手性 当分子的对称平面由于存在某些基团而受到破坏时，该分子就会有一个手性面存在，从而能够产生对映体。如下面的两个分子当R基团为H时，分子有一个对称平面平分芳香环，当R为其它基团时，对称性则受到破坏，化合物就存在对映异构现象。 （4） 螺旋手性极 螺旋性是手性的一个特例，其中分子的形状就像右的或左的螺杆或盘旋扶梯，按照螺旋的方向将构型指定为M和P。从螺旋的上面观察，看到的螺旋从上向下是顺时针方向的定为P构型，而逆时针取向的则定义为M构型。 4.1.2 手性化合物 几个化合物由相同数目和相同类型的原子组成，具有相同的连接方式，但构型不同，这类化合物互为立体异构体。顺反异构体、对映异构体、非对映异构体均属于立体异构体。其中对映异构体及非对映异构体又称为光学异构体。 1、对映异构体 互为镜像关系的分子称为一对对映异构体，相互成为对映的手性基团称为对映异构的基团。互为对映异构体的分子，一个使平面偏振光向右旋（dextro-rotation），称为右旋体，以符号(＋)表示；另一个使平面偏振光向左旋（levo-rotation），称为左旋体，符号为(—)。其向右及向左旋转的角度基本相同，因此对映异构又称旋光异构（optical isomerism）。对映异构体除了使偏振光向相反方向转动外，具有相同的物理性质。 两个对映异构体以1:1的比例组成的混合物，旋光性相互抵消，因此这种混合物没有旋光性，称为外消旋体(racemic form)。外消旋体与单一异构体可能有不同的物理性质，如乳酸的两个对映体熔点分别为53℃，而其外消旋体的熔点却是17 在旋光异构体发现的一百年中，只知道化合物一种异构体使偏振光向左偏转，另一种异构体使偏振光向右偏转，但究竟哪一个构型是左旋体，哪一个是右旋体，这个问题一直都未能解决。为了研究方便，人们以甘油醛为标准，人为规定羟基在右边的右旋甘油醛为D构型，它的对映体是左旋的，定义为L构型。 D-(+)-甘油醛 L-(-)-甘油醛 直到1951年用X射线测定了(+)-酒石酸铷钠的绝对构型后，旋光化合物的构型才得以确定，幸运的是人为规定的D-(+)-甘油醛的构型就是其真实的结构。D，L标记法本身不完善，除了在糖类、氨基酸类化合物中仍然沿用外，近年来已被R、S标记法所代替。 2、非对映异构体 具有两个或多个非对称中心，并且分子互相不为镜像的立